神经元pSTAT1信号通路：揭示细胞内抗原自身免疫性脑炎突触病理的新机制

为解决自身免疫性脑炎(AE)中神经元损伤机制不明的问题，日内瓦大学团队通过多中心队列研究，首次揭示细胞内抗原靶向的AE(IC-AE)具有独特的神经元pSTAT1信号激活特征，伴随CD8+ TRM细胞浸润和GPNMB+吞噬细胞介导的突触清除。该研究发表于《Acta Neuropathologica》，为区分IC-AE与神经元表面抗原AE(NS-AE)提供了生物标志物，并为靶向干预提供新思路。

　　

论文解读

在神经免疫学领域，自身免疫性脑炎(AE)因其复杂的发病机制和显著的临床异质性备受关注。这类疾病根据靶抗原位置可分为针对神经元表面抗原(NS-AE)和细胞内抗原(IC-AE)两大类，前者如抗NMDAR脑炎预后较好，而后者如抗Yo/Ma2相关脑炎致死率高达90%。尽管已知CD8⁺ T细胞在IC-AE中起关键作用，但驱动神经元损伤的具体分子机制仍是未解之谜。更棘手的是，约30%的AE患者无法检测到自身抗体，临床诊断和治疗面临巨大挑战。

为破解这一难题，来自瑞士日内瓦大学、洛桑大学医院等15个国际机构的研究团队组建了迄今最大规模的AE脑组织队列（IC-AE 12例，NS-AE 8例），通过多组学分析揭示了IC-AE特有的"神经元pSTAT1信号轴"。研究发现，IC-AE患者脑组织中STAT1通路相关蛋白在脑脊液显著富集，神经元核内磷酸化STAT1(pSTAT1)表达水平较NS-AE升高100倍，且与CD8⁺ T细胞浸润密度呈正相关。这些T细胞86%呈现组织驻留记忆表型(T_RM)，高表达CD103、CD69和颗粒酶B(GZMB)，形成长期驻留的细胞毒性微环境。

研究采用多项关键技术：1）多中心样本整合（来自瑞士、法国、美国等8个生物样本库）；2）转录组与蛋白质组联合分析（RNAscope检测ISG15/B2M表达）；3）高plex免疫荧光（同时标记CD8/CD103/CD69等TRM标志物）；4）三维成像量化突触吞噬（Imaris软件重建IBA1⁺吞噬细胞内synaptophysin⁺CD68⁺囊泡）；5）纵向MRI分析（SPM12处理HSV感染后AE的灰质萎缩）。

主要发现

1. pSTAT1信号特征
   通过比较小鼠病毒性脑炎模型与人类IC-AE的转录组，发现STAT1通路是共同枢纽。免疫染色显示pSTAT1⁺神经元在IC-AE中成簇分布，且与ISG15/B2M表达共定位，证实了神经元内在的干扰素应答。

2. T_RM细胞主导浸润
   CD8⁺ T细胞密度在IC-AE达84.4个/mm²，显著高于NS-AE（6.9个/mm²）。这些细胞具有CD69⁺CD103⁺BCL2⁺的TRM特征，可能通过IFN-γ持续激活STAT1通路。

3. 突触清除的双模式机制
   IC-AE中GPNMB⁺吞噬细胞通过非补体途径（C3阴性）吞噬突触，而NS-AE依赖补体C3标记。在1例HSV感染后抗NMDAR脑炎中，尽管存在抗体，仍表现出IC-AE样病理（pSTAT1⁺/TRM⁺/C3^-），解释了其不良预后。

4. 治疗抵抗性
   即使接受利妥昔单抗或多线免疫治疗，IC-AE的T_RM细胞仍持续存在，而糖皮质激素可部分减少GPNMB⁺细胞，提示需开发靶向TRM的新策略。

结论与意义
该研究首次建立IC-AE的分子病理分型标准：神经元pSTAT1信号、TRM细胞浸润和补体非依赖的突触清除。这不仅解释了为何抗体检测阴性的AE患者可能具有IC-AE特征（如STAT1通路蛋白可作为替代标志物），还为临床提供了三个干预靶点：1）阻断IFN-γ-pSTAT1轴（如JAK抑制剂）；2）清除TRM细胞（抗CD103抗体）；3）调节吞噬细胞活性。特别值得注意的是，部分NS-AE（如AMPAR抗体脑炎）也可能出现T细胞主导的病理，这挑战了现有分类体系，提示需结合免疫组化进行精准分型。

这项由Doron Merkler和Renaud Du Pasquier领衔的研究，为理解AE的异质性开辟了新视角。未来，针对pSTAT1通路的PET成像或脑脊液检测有望实现活体诊断，而联合靶向先天与适应性免疫的治疗方案或能改善IC-AE患者的生存率。正如研究者所言："当抗体沉默时，神经元仍在诉说免疫攻击的故事——而pSTAT1正是这种语言的关键词汇。"