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甲胎蛋白产生型胃癌（AFPGC）侵袭性强、预后差且缺乏有效生物标志物。研究人员分析其 HLA-G、HLA-I、PD-L1 表达及与免疫细胞关系，发现 AFPGC 高表达 HLA-G、常见 HLA-I 缺失。这为 AFPGC 免疫治疗提供潜在靶点。
在癌症的世界里，有一种名为甲胎蛋白产生型胃癌（Alpha-fetoprotein-producing gastric carcinoma，AFPGC）的 “恶魔”，它有着独特的 “性格”—— 侵袭性极强，常常让患者的预后情况十分糟糕。AFPGC 约占所有胃癌的 2.6 - 5.4%，它就像一个 “伪装者”，有着原始细胞的表型，会表达一些胚胎期才出现的蛋白，比如甲胎蛋白（AFP）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖 - 3（glypican - 3），还会呈现出类似早期胎儿肠道上皮、原始肝细胞和卵黄囊结构的形态特征 。更棘手的是，目前除了相对较高的人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性率外，还没有有效的生物标志物来帮助医生更好地治疗这种癌症。
随着医学的发展，免疫检查点抑制剂（ICIs）成为了癌症治疗领域的 “新希望”，特别是针对程序性死亡配体 1（PD-L1）和程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）的抑制剂，已经在多种癌症治疗中取得了显著效果。然而，在胃癌治疗中，只有少数患者能从 PD-L1/PD-1 阻断疗法中获益，而且 ICIs 对 AFPGC 的疗效还不明确。此外，人类白细胞抗原 I 类（HLA-I）缺陷导致的新抗原呈递受损，在胃癌免疫逃逸中起着重要作用，尤其是在微卫星不稳定（MSI）亚型中，这也与 ICIs 治疗的耐药性相关。但 AFPGC 中 HLA-I 的状态还未被深入研究。还有一种名为人类白细胞抗原 G（HLA-G）的分子，它在肿瘤免疫逃逸中也扮演着重要角色，可作为独立的预后因子，不过它在 AFPGC 免疫逃逸中的作用尚不明确。
为了揭开 AFPGC 免疫逃逸的神秘面纱，来自日本东京大学的研究人员展开了一项深入的研究。他们的研究成果发表在《Virchows Archiv》杂志上，为我们认识 AFPGC 和开发新的治疗策略提供了重要线索。
研究人员在开展研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：
- 病例选择与数据收集：从东京大学医院病理档案中选取 39 例 AFPGC 病例，同时建立非 AFPGC 对照组，包括 44 例 EBV 阳性、57 例 MSI 和 99 例非 EBV / 非 MSI（分为 45 例弥漫型和 54 例肠型）病例。详细记录患者临床病理数据，并进行长期随访。
- 免疫组织化学染色：对每个病例的代表性全组织切片进行 HLA-G、HLA-I、PD-L1 和 CD8 免疫染色，通过特定方法计算各指标的评分或比例，以评估其表达情况。
- 统计分析：运用 JMP Pro 17.0.0 软件进行统计分析，比较 AFPGC 组和对照组之间的差异，判断各项指标的相关性和对预后的影响。
下面来看看具体的研究结果：
- 临床病理特征：AFPGC 患者平均年龄 72 岁，高于弥漫型患者。AFPGC 组男性比例更高，且淋巴结转移、淋巴血管侵犯和静脉侵犯更为常见，预后比其他亚型差。AFPGC 肿瘤多呈现管状、乳头状或实性模式，多数有肠母细胞分化，部分有肝样腺癌成分。
- 免疫标记物表达：
- HLA-G 表达：AFPGC 的 HLA-G 评分显著高于其他组，71% 的 AFPGC 肿瘤 HLA-G 高表达，而其他亚型比例较低。
- HLA-I 缺陷：AFPGC 中 HLA-I 缺陷（肿瘤细胞中至少 1% 存在完全缺失或染色减少）的比例为 69%，高于肠型、弥漫型和 EBV 阳性组，与 MSI 组相比虽差异无统计学意义，但比例也较高。
- PD-L1 表达：AFPGC 的 PD-L1 联合阳性评分（CPS）高于弥漫型和肠型肿瘤，低于 MSI 和 EBV 阳性肿瘤。
- CD8 阳性 T 细胞浸润：EBV 阳性肿瘤、MSI 肿瘤和弥漫型肿瘤中 CD8 阳性 T 细胞浸润高于 AFPGC。
- 免疫标记物与临床病理特征的相关性：早期和晚期 AFPGC 组免疫标记物表达水平无显著差异。高 PD-L1 CPS（≥5）与无进展生存期改善相关，高 HLA-G 表达、HLA-I 表达保留和低肿瘤浸润 CD8 阳性 T 细胞（少于 138/mm2）的 AFPGC 组无进展生存期和总生存期更差，但差异未达到统计学意义。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，该研究首次聚焦于 AFPGC 的肿瘤免疫逃逸机制，并与其他亚型进行了详细对比。研究发现，AFPGC 比其他亚型更频繁地获得免疫逃逸机制，尤其是 HLA-G 表达和 HLA-I 缺失。这可能与 AFPGC 高度恶性和原始的细胞表型有关。HLA-G 在 AFPGC 中的高表达，可能是因为其具有胚胎发育相关特征，重新激活了这种主要由滋养层细胞表达的癌胚 / 癌睾丸抗原。而 HLA-I 缺失在 AFPGC 中也很常见，虽然其机制与 MSI 胃癌不同，但可能因 AFPGC 中癌胚 / 癌睾丸抗原的免疫原性，使得 HLA-I 缺陷导致的抗原呈递受损为肿瘤发展提供了优势。
此外，PD-L1 CPS 是胃癌 ICIs 治疗反应的预测生物标志物，AFPGC 的 PD-L1 CPS 在各亚型中处于较高水平，可能对 ICIs 治疗有一定反应，但由于 HLA-I 缺陷和 CD8 阳性 T 细胞耗竭等其他免疫逃逸机制的存在，AFPGC 是否适合 ICIs 治疗还需进一步研究。而 HLA-G 由于在正常成人组织中表达有限，成为了一个有前景的治疗靶点，针对 HLA-G 的多种治疗方法，如单克隆抗体 TTX - 080 的临床试验、双靶向 HLA-G 和 PD-L1 联合化疗以及针对 HLA-G 的嵌合抗原受体 T 细胞疗法等都在积极开展中。
总的来说，这项研究揭示了 AFPGC 的多种免疫逃逸机制，为开发针对 AFPGC 的免疫治疗策略提供了有价值的潜在靶点，对改善 AFPGC 患者的预后具有重要意义，也为未来癌症免疫治疗的研究指明了新的方向。
