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这篇综述深入探讨肥胖问题，详细阐述其病理生理学机制，涵盖能量失衡、激素调节异常等多个方面，分析肥胖相关并发症，如 2 型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）等，同时评估现有及新兴治疗手段，为肥胖治疗提供全面参考。
肥胖：现状与挑战
肥胖已从局部健康问题演变为全球公共卫生危机，影响着数亿人。它是一种慢性代谢紊乱疾病，以脂肪组织异常扩张、慢性炎症和神经内分泌失调为特征，常引发多种严重并发症，如 2 型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）等 ，显著增加死亡率。尽管营养科学和公共卫生举措不断发展，但肥胖的预防和持续体重管理效果仍不理想，凸显出开发新型安全有效治疗药物的紧迫性。
肥胖的病理生理学机制
- 能量平衡与代谢适应失衡：能量平衡由摄入、消耗和储存三部分组成，肥胖时能量摄入超过消耗，多余能量储存于脂肪细胞。脂肪组织分为白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）和米色脂肪组织（BeAT）。WAT 主要储存能量，BAT 促进能量消耗和产热，BeAT 兼具二者特性。WAT 棕色化可增强能量代谢，改善代谢健康，但线粒体功能障碍和 WAT 棕色化受抑制会导致代谢紊乱，引发胰岛素抵抗（IR）等疾病。
- 激素调节紊乱：脂肪细胞分泌多种细胞因子，如瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）等，参与食欲、饱腹感和体脂含量调节。瘦素由肥胖基因编码，与受体结合调节食欲和能量代谢，但高脂饮食（HFD）等因素可导致瘦素抵抗，引发食欲亢进和体重增加。胰岛素抵抗与肥胖相互影响，高胰岛素血症促进脂肪分解和游离脂肪酸（FFA）释放，导致异位脂质沉积和脂毒性。胃饥饿素（ghrelin）、GLP-1 等激素也在能量平衡调节中发挥重要作用，其功能异常与肥胖相关。
- 神经控制异常：下丘脑弓状核（ARC）是调节进食行为和能量平衡的关键中枢，包含 POMC 和 NPY/AgRP 两类神经元，分别抑制和促进食欲。长期营养过剩会抑制神经发生，破坏下丘脑稳态调节，引发炎症，干扰神经肽分泌，导致食欲和代谢调节紊乱。
- 炎症与免疫反应失调：肥胖时脂肪组织发生炎症，功能失调的脂肪细胞和免疫细胞分泌促炎细胞因子，引发全身低度炎症，激活多条代谢通路，如 TLR4/PI3K/Akt、ER 应激和 NLRP3 炎性小体通路等，导致 IR 和代谢紊乱。肥胖还影响免疫功能，使脂肪组织巨噬细胞（ATMs）等免疫细胞功能异常，加重炎症和 IR。
- 遗传与表观遗传因素：遗传因素对肥胖易感性影响重大，约 40 - 70% 的人类肥胖变异可归因于遗传。肥胖的遗传原因包括单基因和多基因变异，以及染色体异常。表观遗传修饰，如 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 miRNA 调节，也与肥胖密切相关，受环境因素影响，可调节基因表达，影响肥胖发生发展。
- 肠道微生物群失调：肠道微生物群与肥胖关系密切，肠道菌群失衡与代谢疾病相关。通过粪便微生物群移植实验发现，肥胖者的肠道菌群可使受体小鼠体重增加和代谢功能紊乱。肠道微生物群的组成变化，如厚壁菌门与拟杆菌门比例（F/B 比）升高、双歧杆菌丰度降低等，以及短链脂肪酸（SCFAs）代谢异常，都参与肥胖的发生发展。
肥胖相关并发症
- T2DM：肥胖是 T2DM 的重要危险因素，肥胖引起的 IR、脂肪异位扩张、营养代谢异常等，可导致 β 细胞功能受损，血糖升高，引发 T2DM。同时，T2DM 也可能先于肥胖发生，二者相互影响。
- CVD：肥胖与多种心血管疾病相关，如中风、冠心病（CAD）、心力衰竭（HF）等。肥胖通过炎症、IR 等机制加速动脉粥样硬化进程，增加心血管疾病风险。此外，肥胖还与心律失常、心房颤动（AF）等心脏疾病密切相关。
- 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：随着肥胖患病率上升，NAFLD 的发病率也迅速增加。肥胖影响全身糖脂代谢，导致肝脏脂肪堆积，引发炎症、纤维化和肝硬化，部分患者可发展为肝细胞癌（HCC）。
- 肥胖相关呼吸障碍：肥胖与多种呼吸疾病相关，如哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等。肥胖导致肺和胸壁顺应性降低、气道狭窄等，影响呼吸功能。同时，肥胖还与 COVID-19 的易感性和严重程度相关。
- 肥胖相关肾病（ORN）：肥胖是慢性肾脏病的重要病因之一，ORN 的发病率呈上升趋势。其病理机制包括机械应力和代谢紊乱，导致肾小球损伤、蛋白尿等，临床诊断需借助特定生物标志物。
- 肌肉骨骼损伤：肥胖与维生素 D（VD）缺乏相关，VD 缺乏影响骨健康，导致骨质疏松等疾病。同时，肥胖还增加关节炎等肌肉骨骼疾病的发病风险。
- 恶性肿瘤：肥胖是多种恶性肿瘤的重要危险因素，如子宫内膜癌、食管癌、肾癌等。肥胖通过多种机制促进肿瘤发生发展，增加癌症患者的死亡率。
- 心理并发症：肥胖与抑郁、焦虑等心理疾病常共病，二者相互影响。肥胖者常出现饮食失调，如暴饮暴食，同时代谢和血管功能障碍也增加心理疾病风险。
- 其他并发症：肥胖还与不良妊娠结局、多囊卵巢综合征（PCOS）、颞下颌关节骨关节炎（TMJ OA）、急性胰腺炎（AP）等疾病相关，对健康造成多方面影响。
肥胖的治疗干预措施
- 生活方式改变：包括饮食调节、运动优化和行为适应，是肥胖治疗的基础。合理饮食可调节脂质参数和炎症介质，如间歇性禁食、抗炎饮食等有助于减轻体重。运动能改善代谢健康，减少肥胖风险，但生活方式干预存在依从性差和效果有限的问题。
- 药物治疗
- 现有抗肥胖药物：目前 FDA 批准的抗肥胖药物有多种，如苯丁胺、奥利司他等，但这些药物存在不良反应，如心血管风险、胃肠道并发症等。GLP-1 受体激动剂（GLP-1 RAs）等新型药物虽有较好疗效，但也面临停药率高、安全性等问题。
- 天然化合物：具有潜在抗肥胖活性的天然化合物如姜黄素、染料木黄酮、黄连素（BBR）等受到关注。BBR 通过多种机制发挥抗肥胖作用，如抑制脂肪细胞分化、促进 WAT 棕色化、调节脂质代谢和肠道菌群等，但存在口服生物利用度低的问题，需探索新的剂型提高其疗效。
- 减肥手术：适用于严重肥胖或对药物和生活方式干预无反应的患者，可显著减轻体重，改善代谢紊乱和相关并发症。常见手术方式包括袖状胃切除术（SG）、Roux-en-Y 胃旁路术（RYGB）等，但手术存在风险，如营养缺乏、手术并发症等，术后需进行营养支持和并发症管理。
- 新兴疗法
- 新型药物和靶点：如白细胞介素 - 2（IL-2）、11β- 羟类固醇脱氢酶 1（11β-HSD1）抑制剂等，通过不同机制发挥抗肥胖作用，但大多处于研究阶段，需进一步验证其安全性和有效性。
- 设备疗法：基于移动智能设备的健康干预和一些新型医疗设备，可改善肥胖相关参数，为肥胖治疗提供新途径。
- 基因疗法：通过调节基因表达或改变微生物群，在肥胖治疗方面展现出潜力，但仍需更多研究确定其长期效果和安全性。
结论与展望
肥胖在全球范围内日益流行，其复杂的病理生理学机制和众多并发症给治疗带来挑战。当前治疗方法各有局限性，未来研究应聚焦于临床验证潜在抗肥胖药物，提高天然化合物的生物利用度，探索个性化治疗方案，开展早期干预和预防，以及开发非手术替代疗法等，以推动肥胖治疗领域的发展，改善患者健康状况。
