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为解决子宫内膜癌（EC）分子分型耗时耗组织的问题，研究人员运用一步式下一代测序（NGS）技术开展相关研究。结果显示可将 EC 患者分为四种预后不同的亚型，ARID1A 和 ZFHX4 突变能细化 CNL/MSI-H 亚型分类，为临床诊疗提供新依据。
在女性健康的领域中，子宫内膜癌（Endometrial Carcinoma，EC）逐渐成为一个不容忽视的 “健康杀手”。它是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率和死亡率呈上升趋势，发病年龄也愈发年轻化。以往，医生主要依据临床和组织病理学来诊断和分期 EC，但这种方法存在很大局限性。因为 EC 具有高度异质性，不同患者的肿瘤在组织学结构、分子特征和临床结局上差异巨大，仅靠有限的组织病理学检查难以全面评估病情。
随着分子生物学研究的深入，分子分型这一概念应运而生，为 EC 的诊疗带来了新的希望。2013 年，癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）通过一系列复杂的基因检测技术，将 EC 分为 POLE（超突变型）、MSI-H（微卫星高度不稳定型，hypermutated）、CNH（高拷贝数型，serous - like）和 CNL（低拷贝数型，endometrioid）四种预后不同的亚型。这一分类在研究患者临床结局、改进防治方法和筛选癌症免疫治疗受益人群方面有重要意义，然而，高昂的基因测序成本、漫长的结果等待时间，以及对活检等标本适用性差等问题，使其难以在临床广泛应用。
后来，A Talhouk 等人开发了简化的 Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer（ProMisE）分类器，还有 TransPORTEC 国际联盟也提出了类似的分类方法。这些方法结合免疫组化（IHC）和下一代测序（Next - Generation Sequencing，NGS）技术，虽有一定优势，但 IHC 无法完全替代 POLE 突变测序结果，多技术协作的复杂性也阻碍了其在临床诊断中的应用。
在此背景下，山东大学齐鲁医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们希望通过一种简化的一步式 NGS 检测方法，更高效地对 EC 进行分子分型，并探索新的预后生物标志物。该研究成果发表在《Diagnostic Pathology》上，为 EC 的诊疗开辟了新的道路。
研究人员开展这项研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先，收集了 233 例 EC 患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本，这些样本来自山东大学齐鲁医院 2017 - 2018 年确诊的患者。然后，使用涵盖 POLE、TP53 和 MSI 检测的一体化 NGS 检测 panel 进行测序。通过对测序数据的分析，依据特定的分层分类流程确定肿瘤样本的分子亚型。此外，还对部分 MSI - H 和 CNL 亚型样本进行了定制的 571 基因 panel 靶向测序，以探索与预后相关的分子变异特征。
下面来看具体的研究结果：
- 患者特征：研究共纳入 233 例 EC 患者，患者中位年龄 55 岁。与 TCGA 2013 队列相比，本队列患者年龄更小、肿瘤分化程度更高、G3 级和浆液性癌比例更低。FIGO 分期以 I 期为主，多数患者为子宫内膜样组织学类型。
- 分子分型结果：运用简化 NGS panel 对 233 例 EC 组织样本进行分子分型，结果显示 POLE 亚型占 8.15%，MSI - H 亚型占 18.88%，CNH 亚型占 11.59%，CNL 亚型占 61.37%。分子亚型与患者年龄、肿瘤分级和组织学类型显著相关。例如，POLE 亚型在 G1 级和子宫内膜样组织学类型中富集；CNH 亚型患者年龄较大，在 G3 级、子宫内膜样和浆液性疾病中更为常见 。
- 分子分型与预后的关系：通过比较不同分子亚型患者的 10 年总生存率（Overall Survival，OS）和疾病特异性生存率（Disease - Specific Survival，DSS），发现各亚型预后差异显著。POLE 亚型患者 10 年 OS 和 DSS 均为 100%，而 CNH 亚型患者仅为 33.51% 和 38.69%。多因素 Cox 回归分析表明，年龄、FIGO 分期和分子亚型与预后显著相关。进一步根据肿瘤分级、分期、淋巴血管间隙浸润（Lympho - Vascular Space Invasion，LVSI）和年龄对患者进行分层分析，发现分子亚型在不同分层组中的 OS 仍存在显著差异。
- CNL 和 MSI - H 亚型的预后生物标志物探索：对 27 例 CNL 亚型和 12 例 MSI - H 亚型患者的 39 份标本进行 571 基因 NGS panel 测序，发现突变主要集中在 mTOR 信号通路、SWI/SNF 复合物、H3K4 甲基转移酶以及 CTNNB1、CTCF、KRAS 和 ZFHX4 等基因。其中，ARID1A 和 ZFHX4 突变在死亡病例中的频率较高。Kaplan - Meier 分析显示，ZFHX4 突变的 CNL/MSI - H 肿瘤患者预后显著更差；ARID1A 突变虽在 CNL/MSI - H 肿瘤患者中未显示出显著的预后差异，但在 TP53 野生型（TP53wt）病例中与更差的预后显著相关。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，基于一步式简化 NGS panel 的分子分类方法能够有效地将中国 EC 患者分为四种具有不同预后意义的亚型，这在临床实践中具有重要的可行性。此外，ARID1A 和 ZFHX4 突变可作为独立的阴性预后因素，有助于进一步细化 CNL 和 CNL/MSI - H 亚型患者的风险分层，为临床精准治疗提供更有价值的信息。不过，该研究也存在一些局限性，如随访时间不足，部分亚型的中位 OS 未达到；由于回顾性研究信息不完整，未能比较 NGS 和 IHC 分型方法的一致性；用于综合基因检测的样本数量有限，需要进一步验证新发现的生物标志物。但总体而言，这项研究为子宫内膜癌的分子分型和精准治疗提供了新的思路和方法，具有重要的临床意义，有望推动子宫内膜癌诊疗领域的进一步发展。
