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尿石症发病率攀升且复发率高，其病因复杂。研究人员开展 “179 种脂质与尿石症因果关系” 的研究，运用孟德尔随机化（MR）和荟萃分析等方法，发现 6 种血浆脂质与尿石症存在潜在因果联系，为尿石症防治提供新思路。
在泌尿系统疾病的舞台上，尿石症是个不容小觑的 “麻烦制造者”。它在全球范围内广泛流行，大约 10% 的世界人口都深受其扰，而且发病率还在持续上升，复发率高得惊人，10 年复发率可达 50%。想象一下，患者好不容易摆脱了结石带来的疼痛、血尿等折磨，却可能在短时间内再次遭受同样的痛苦，这对他们的生活质量和健康造成了极大的影响。
目前，尿石症的病因犹如一团迷雾，代谢紊乱、解剖结构异常、感染等因素都与之相关，而脂质代谢异常也逐渐进入了研究者的视野。虽然已有研究发现尿石症与脂质水平存在潜在联系，比如肥胖（代谢综合征的标志之一）与高钙尿症、低枸橼酸尿症相关，胰岛素抵抗会促使尿液酸化利于尿酸结晶，这些都暗示着脂质代谢与结石形成之间有着千丝万缕的关系，但其中的因果关系却一直模糊不清。此前的观察性研究由于样本量小、研究人群和设计缺乏标准化，以及难以排除混杂因素的干扰，无法准确地揭示这种因果关系。所以，为了拨开这团迷雾，找到防治尿石症的新方向，来自青岛大学附属烟台毓璜顶医院泌尿外科和潍坊市人民医院泌尿外科的研究人员开展了一项重要研究。
这项研究发表在《Lipids in Health and Disease》上，研究人员通过整合两样本孟德尔随机化（TSMR）和荟萃分析方法，对 179 种脂质与尿石症的因果关系进行了深入探究。
研究人员从已有的大规模基因研究中收集数据，其中脂质相关数据来自 2023 年对 7174 名芬兰个体（包括 377277 名 FinnGen 参与者）的血浆脂质组全基因组关联（GWAS）分析，尿石症相关数据则从 IEU OPEN GWAS PROJECT 中提取，涉及 6223 例病例和 482123 例对照，所有参与者均为欧洲血统，之后又选取了东亚人群数据集进行验证 。在研究过程中，单核苷酸多态性（SNP）作为关键工具，被用来评估脂质水平与尿石症风险之间的因果关系。同时，研究人员还运用了多种统计分析方法，如逆方差加权（IVW）法作为主要分析方法，结合 MR-Egger 回归、加权中位数（WMn）、加权模式（WM）等进行补充分析，并且开展了敏感性分析、多变量孟德尔随机化（MVMR）分析等，以确保研究结果的可靠性。
研究结果
- 初步分析：研究人员首先从相关脂质组学数据集中筛选出合格的工具变量（IVs），并根据化学结构将血浆脂质分为甘油脂质、甘油磷脂和甾醇脂质三类。通过 IVW 方法，初步确定了 27 种血浆脂质与尿石症之间可能存在的因果关系。经过进一步的敏感性分析、水平多效性分析和补充分析，最终有 21 种血浆脂质符合筛选标准。经过严格筛选和校正后，发现 3 种脂质（PC(16:1_18:0)、PC(18:0_20:4)、SE(27:1/20:4)）与尿石症存在因果关系，其中 SE(27:1/20:4)与较低的尿石症风险相关。
- 额外验证和荟萃分析：为了增强研究结果的稳定性和准确性，研究人员选取东亚人群数据集进行重复分析，结果显示 6 种血浆脂质（SE(27:1/20:4)、PC(16:0_20:4)、PC(16:1_20:4)、PE(18:2_0:0)、PE(16:0_20:4)、PE(18:1_18:1)）在欧洲和东亚人群中呈现出一致的趋势。荟萃分析进一步证实了这些血浆脂质对尿石症风险的影响。
- 混杂分析和遗传方向性评估：研究人员对可能的混杂因素进行评估后发现，部分脂质受维生素 D 测量、代谢综合征、饮食测量和 2 型糖尿病等因素影响。去除相关混杂的 SNP 后重新分析，仍有 4 种脂质（SE(27:1/20:4)、PE(16:0_20:4)、PE(18:1_18:1)、PC(16:1_20:4)）与尿石症存在显著关联，且 Steiger 检验表明不存在反向因果关系。
- 双向孟德尔随机化分析：反向 MR 分析结果显示，尿石症风险与脂质水平之间没有显著的因果关联，进一步证实了之前正向分析结果的可靠性。
- 多变量孟德尔随机化分析：MVMR 分析调整了血浆脂质之间的相互作用后，发现 PE(18:2_0:0)、PC(16:0_20:4)和 PE(16:0_20:4)是尿石症的独立保护或风险因素。
研究结论与讨论
这项研究为 6 种血浆脂质与尿石症之间的潜在因果关系提供了有力证据。其中，SE(27:1/20:4)、PC(16:0_20:4)和 PC(16:1_20:4)似乎是保护因素，可能抑制含钙尿石的生长。从机制上看，SE(27:1/20:4)可能通过调节胆固醇稳态、促进胆固醇流出等方式发挥作用；PC 通过维持尿路上皮屏障完整性、增强膜稳定性等抑制结石形成；而 PE 则可能通过促进炎症反应、氧化应激以及改变膜磷脂结构等，增加结石形成的风险。
该研究具有重要的临床意义。在预防方面，研究结果为开发下一代尿石症预防策略提供了关键见解，脂质丰富的化合物有望成为抑制钙结石生长的活性成分。在诊断方面，研究确定的生物标志物，如血清 / 尿液中的 SE(27:1/20:4)、PC(16:0_20:4)和 PC(16:1_20:4)，有助于对结石易感人群进行精准风险分层，推动个性化复发风险建模和临床决策算法的发展。
不过，该研究也存在一定的局限性。虽然采用了多种方法尽量减少混杂因素和反向因果关系的影响，但仍无法完全排除混杂偏倚和水平多效性的可能性。此外，研究使用的 GWAS 数据主要来自欧洲血统人群，可能存在人群遗传偏倚，而且未考虑脂质的翻译后修饰，这可能导致对脂质对尿石症真实生物学影响的低估。
总体而言，这项研究为尿石症的研究开辟了新的方向，未来研究可进一步整合代谢组学和蛋白质组学方法，扩大样本范围，深入探究脂质与尿石症之间的关系，为尿石症的防治带来更多突破。
