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在 HIV/SIV 感染中，胃肠道（GI）疾病持续困扰患者，即便接受抗逆转录病毒疗法（ART）。研究人员探究 SIV 感染及长期低剂量 THC 对结肠上皮细胞的影响，发现低剂量 THC 联合 ART 可降低 NLRP6 及坏死性凋亡蛋白表达，为治疗相关疾病带来新方向。
在人体与病毒的漫长 “战争” 中，HIV/SIV 感染一直是难以攻克的难题。胃肠道作为 HIV/SIV 复制、持续存在和传播的主要场所，在感染后，其稳态平衡被打破。即便患者接受了抗逆转录病毒疗法（ART），胃肠道疾病或功能障碍依旧存在。这不仅导致上皮屏障受损、微生物易位，还引发全身性炎症，进而诱发各种非艾滋病相关的合并症，严重降低患者的生活质量。而且，目前针对肠道上皮屏障损伤的治疗药物匮乏，对于 DNA 甲基化在慢性肠道炎症中的作用也知之甚少。因此，深入研究 HIV/SIV 感染中肠道上皮基因表达的调控机制，寻找有效的治疗策略迫在眉睫。
为了解开这些谜团，来自西南国家灵长类动物研究中心（Texas Biomedical Research Institute）等机构的研究人员展开了一系列研究。他们发现，低剂量的植物大麻素（如 THC）联合 ART，有望通过调节 DNA 甲基化，减少或逆转持续性的胃肠道炎症反应，这一成果发表在《Cell Communication and Signaling》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是减少代表性亚硫酸氢盐测序（RRBS），用于分析 DNA 甲基化变化；二是利用免疫荧光技术，结合 HALO 量化分析，评估差异甲基化基因及其下游靶标的蛋白质表达；三是借助转录组学数据，验证差异甲基化基因的表达情况。研究样本来自 58 只年龄和体重匹配的雄性印度恒河猴，被分为未感染对照组、感染 SIV 且接受载体处理组、感染 SIV 且接受 THC 处理组、感染 SIV 且接受 ART 和载体处理组、感染 SIV 且接受 THC 和 ART 处理组。
研究结果如下：
- DNA 甲基化变化：通过 RRBS 分析发现，与未感染对照组相比，感染 SIV 的恒河猴（VEH/SIV 和 THC/SIV 组）结肠上皮细胞（CE）中，启动子相关的 CpG 岛（paCGI）存在显著的 DNA 低甲基化，且 THC/SIV 组的差异甲基化位点（DMSs）更多。低甲基化主要集中在与炎症反应（如 NLRP6、cGAS）、细胞黏附（如 PCDH17、CDH7）和增殖（如 WIF1、SFRP1、TERT、HAND2）相关的基因上。
- 基因表达与甲基化的关系：研究表明，paCGI 的低甲基化与基因表达上调相关，如参与去甲基化的 TET - 2 和参与从头甲基化的 DNMT3a、DNMT3b 的 mRNA 表达在 VEH/SIV 组中上调。此外，长期低剂量 THC 处理可调节与细胞间信号传导、通讯、连接组织和 NLRP6 炎性小体组装相关的基因表达。
- NLRP6 蛋白表达变化：长期低剂量 THC 处理使 NLRP6 基因的 paCGI 高甲基化，导致 SIV 感染的恒河猴结肠中 NLRP6 蛋白表达降低。在急性 SIV 感染时，NLRP6 蛋白表达显著增加；而低剂量 THC 联合 ART 可有效降低其在空肠中的表达。
- 体外实验验证：在体外实验中，THC 和 CBD 可阻断 polyI:C 和脂磷壁酸（LTA）诱导的 NLRP6 蛋白上调，并显著增加 NLRP6 去泛素化酶 CYLD 的 mRNA 表达。
- 坏死性凋亡相关蛋白变化：NLRP6 的激活与坏死性凋亡促进蛋白（如 p - RIPK3 (Ser199)、p - MLKL (Thr357/Ser358)、HMGB1）的高表达相关。THC 诱导的 NLRP6 启动子高甲基化与 SIV 感染的恒河猴 CE 中坏死性凋亡驱动基因特征的降低有关。
研究结论和讨论部分指出，DNA 低甲基化辅助的 NLRP6 上调可导致其持续高表达，激活坏死性凋亡信号通路，最终导致肠上皮细胞损失或死亡。从临床角度看，低剂量植物大麻素联合 ART，可通过调节 DNA 甲基化，安全有效地减少或逆转持续性胃肠道炎症反应。不过，该研究也存在一定局限性，如未在未接受 ART 的恒河猴结肠中检测到 NLRP6 的显著上调，且无法区分受甲基化变化影响的特定肠细胞群体。但总体而言，这项研究为理解 HIV/SIV 感染中肠道上皮基因表达的表观遗传调控机制提供了新视角，为开发治疗相关疾病的新策略奠定了基础，有望造福 HIV 感染者以及患有其他慢性炎症性疾病（如炎症性肠病，IBD）的患者。
