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为解决 tau 蛋白拓扑结构个体间差异挑战传播假说的问题，研究人员开展基于流形成分分析（MCA）的 tau 蛋白分析研究。结果发现疾病早期和晚期的神经心理学及血液指标，还发现 tau 蛋白快速增加和认知下降阶段。该研究为推断 AD 病理预后提供框架。
在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的研究领域，疾病分期对于理解疾病进展、指导预后和治疗至关重要。目前临床将 AD 分为三个前驱痴呆阶段和三个痴呆阶段，但对于旨在在疾病临床前期阻止病理生理过程的疾病修饰疗法而言，还需要病理生理分期。利用正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography，PET）测量 tau 蛋白病理扩散的体内疾病分期系统颇具吸引力，不过，建立 tau 蛋白进展、淀粉样蛋白积累、tau 蛋白磷酸化、脑萎缩和认知能力下降之间的联系仍是一大挑战。而且，tau 蛋白拓扑结构的个体间差异也对 tau 聚集体的传播假说构成了挑战。为了深入探究这些问题，来自麦吉尔大学（McGill University）等多个研究机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上。
研究人员采用了一种名为流形成分分析（Manifold Component Analysis，MCA）的新方法。该研究的数据来源于老龄化与痴呆转化生物标志物（Translational Biomarkers of Aging and Dementia，TRIAD）队列，其中的受试者均进行了结构磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）和18F -MK6240 PET 扫描，部分受试者还进行了血浆生物标志物测量。在图像数据处理方面，研究人员运用了一系列专业工具，如 FreeSurfer、SPM12 和高级归一化工具（Advanced Normalization Tools，ANTs）等对 MRI 图像进行处理；对于 PET 图像，则通过特定的采集和重建方法，并进行标准化摄取值比（standardized uptake value ratio，SUVR）计算。而 MCA 方法主要基于皮质表面节点的拓扑邻近性以及底层有序分区的区域顺序，通过创建有序子分区和对成像数据进行分析，最终生成个体的 tau 聚集特征图。
在研究结果部分，首先通过 MCA 分析，研究人员发现不同 PET Braak 分期的受试者，其 MCA 衍生的 PET Braak 区域特征图存在明显差异，从 Braak 1 期到 Braak 6 期，特征图的幅度逐渐增加。这表明 MCA 能够有效捕捉 tau 蛋白在不同分期的积累差异。其次，研究人员对不同分层亚组的 tau 信号进行比较，结果显示 MCA 能够很好地区分具有不同载脂蛋白 E（Apolipoprotein E，APOE）等位基因、临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）评分、淀粉样蛋白阳性状态以及不同诊断组的受试者。这意味着 MCA 在反映疾病相关因素差异方面具有较高的敏感性。
在纵向研究方面，研究人员对比了每个 PET Braak 分期受试者基线和最新随访的 MCA 特征图，发现 PET Braak 5 期受试者的变化最为显著，高达 25% 且广泛存在；PET Braak 6 期受试者的变化则主要集中在 PET Braak 区域 VI 的远端子区域。这揭示了 tau 蛋白积累在不同疾病阶段的纵向变化特点。
研究人员还将 MCA 衍生的 tau 蛋白特征图与神经心理学评估和血浆生物标志物进行相关性分析。结果发现，tau 蛋白负荷与记忆相关任务在早期 PET Braak 阶段区域呈负相关，而与更高认知任务在后期阶段区域相关性更强。在与血浆生物标志物的相关性上，神经炎症标志物胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）在早期阶段区域更为突出，p -tau181 在晚期 PET Braak III 期和早期 PET Braak IV 期相关性较强，p -tau231 在 PET Braak V 期后半段相关性更强。并且，GFAP 和 p -tau181 的相关性主要由轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）受试者驱动，而 p -tau231 的相关性主要由 AD 痴呆受试者驱动。
在研究结论与讨论部分，该研究表明 MCA 方法能够在横断面和纵向研究中揭示 AD 中 tau 蛋白积累的分层模式，以及其与认知和多种体液生物标志物的精细阶段相关性。通过 MCA 估计的疾病标志物有效地结合了疾病进展的时间和空间因素，为 AD 的诊断和监测提供了潜在有价值的工具。此外，MCA 还为当前的 PET Braak 分期提供了改进方向，例如可以考虑将 PET Braak III 期进一步细分。不过，该研究也指出了 MCA 方法存在的一些潜在问题，如 PET Braak III 区域的异质性以及部分区域不连续等情况，未来需要进一步改进和完善。总体而言，这项研究为深入理解 AD 的病理生理学机制以及疾病的诊断和监测提供了新的视角和方法，具有重要的科学意义和临床应用价值。
