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肝癌（HCC）治疗面临免疫抑制微环境（TME）和免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药难题。研究人员聚焦 ATP6AP1 在肝癌焦亡介导免疫逃逸中的作用展开研究。发现 ATP6AP1 是关键生物标志物，高表达促进免疫逃逸。这为肝癌免疫治疗提供新靶点，意义重大。
肝癌，这一全球癌症相关死亡的 “第三杀手”，正以高复发率和治疗耐药性让医生们头疼不已。免疫检查点抑制剂（ICIs）虽为晚期肝癌患者带来了一丝曙光，但其疗效有限，低至 30% 以下的响应率，以及因肿瘤免疫逃逸导致的病情超进展，都在迫切呼唤新的治疗突破。在肿瘤的复杂世界里，焦亡这一程序性细胞死亡机制有着神秘的双重身份，它既能释放促炎细胞因子激活抗肿瘤免疫，又可能因过度激活营造免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。而 ATP6AP1，这个 V - ATPase 复合物的关键辅助亚基，在多种癌症中异常高表达，可在肝癌中它对肿瘤免疫的影响却还是个未解之谜。为了攻克这些难题，安徽医科大学第二附属医院和广东医科大学第一临床学院的研究人员踏上探索之旅，他们的研究成果发表在《Discover Oncology》上，为肝癌治疗开辟了新方向。
研究人员为了深入了解肝癌免疫逃逸机制，找到潜在治疗靶点，运用了多种前沿技术。在数据处理上，从公共数据库获取多个数据集，经标准化处理和 ID 转换后进行分析。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）寻找关键基因模块，运用多种机器学习算法筛选关键特征基因并构建预测模型。利用生存分析探究基因与患者预后关系，借助基因集富集分析（GSEA）探索信号通路，还通过免疫浸润分析研究免疫细胞与肿瘤的关系。样本队列主要来源于 TCGA - LIHC、GSE54236、GSE76427 和 GSE112790 等公开数据集。
肝癌差异基因表达分析
对 TCGA - LIHC 数据集进行生物信息学分析，研究人员发现了 1526 个差异表达基因（DEGs），其中 1067 个上调，459 个下调。这些基因涉及细胞周期调控、药物代谢、肿瘤侵袭转移等关键通路，为理解肝癌进展和耐药机制提供了线索。
肝癌致病模块的识别
运用 WGCNA 方法，研究人员确定了与肝癌进展密切相关的粉色、紫色和深红色模块。模块 - 特征相关性分析表明，这些模块与肝癌临床特征显著相关，暗示其中可能包含关键致病基因。
焦亡相关基因（PRGs）的识别和基因组改变
通过分析 WGCNA 模块基因和已知 PRGs 的交集，发现了 15 个候选基因。对肝癌患者突变数据的分析显示，错义突变最为常见，单核苷酸多态性（SNPs）中 C>T 转换占主导。在多个基因中发现了反复出现的单核苷酸变异（SNVs），包括 ATP6AP1 等。
关键 PRGs 在肝癌中的临床预后意义
单因素 Cox 回归证实这 15 个 PRGs 都是独立风险因素。分期特异性分析表明，这些基因在晚期肝癌中显著上调，与 TNM 分期呈正相关。基于 PRG 特征的风险分层预测，高风险组患者总生存期明显缩短。不同风险组在免疫亚型分布上存在显著差异，高风险组多集中在 C1 和 C2 亚型，低风险组则以 C3 和 C4 亚型为主。
肝癌 PRGs 诊断模型的开发
基于机器学习的诊断系统集成多种算法，表现出色。在训练集（TCGA - LIHC）中 AUC 达到 0.998，在验证队列中 AUC 在 0.867 - 0.977 之间。混淆矩阵显示模型预测一致性高，精度、召回率和 F - 分数均大于 0.8，表明 PRGs 在肝癌诊断中具有重要作用。
肝癌中与焦亡相关基因的识别
使用五种机器学习算法对 15 个与焦亡相关的关键模块基因进行分析，确定了 ATP6AP1、RSPO3 和 PVALB 三个核心候选基因。ROC 曲线分析显示，它们在肝癌诊断中具有优异性能，其中 ATP6AP1 的 AUC 达到 0.979。
ATP6AP1 高表达加速肝癌不良预后
高风险和低风险亚组对比分析发现，ATP6AP1 在高风险亚型中表达显著增加。生存曲线分析表明，ATP6AP1 和 PVALB 高表达、RSPO3 低表达与不良临床结局相关。ATP6AP1 高表达显著降低患者 5 年生存率，GSEA 提示色氨酸代谢可能是潜在机制。
免疫微环境相互作用
利用 CIBERSORT 算法量化免疫细胞浸润，发现肿瘤组调节性 T 细胞、M0 巨噬细胞和静息肥大细胞浸润增加，而幼稚 B 细胞、M2 巨噬细胞和中性粒细胞浸润减少。ATP6AP1 与 M0 巨噬细胞、调节性 T 细胞呈正相关，与单核细胞、幼稚 B 细胞呈负相关。
研究结论表明，研究人员全面揭示了肝癌发病机制中焦亡相关的分子机制。确定了 15 个与肝癌进展显著相关的 PRGs，其中 ATP6AP1 是核心基因，其高表达与肿瘤晚期、预后不良和免疫微环境改变密切相关。基于 PRGs 构建的诊断模型性能卓越，在多个数据集得到验证。这一研究不仅加深了对肝癌免疫逃逸的理解，更为肝癌治疗提供了新靶点。未来可将 ATP6AP1 突变状态纳入免疫治疗预测指标，进一步筛选小分子抑制剂并开展临床试验，有望改善肝癌患者的治疗现状，为肝癌精准治疗带来新的希望。
