重编程乳腺肿瘤免疫微环境：从冷肿瘤到热肿瘤的转变以增强免疫治疗

这篇综述深入探讨了通过靶向代谢和免疫抑制通路（如PD-1/PD-L1、TGF-β和IL-35），结合免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T细胞疗法和微生物组干预，将免疫抑制性冷乳腺肿瘤转化为免疫活性热肿瘤的策略，为改善乳腺癌（BC）免疫治疗疗效提供了多维度解决方案。

　　

肿瘤免疫表型与冷热肿瘤转变

乳腺肿瘤的免疫表型可分为"冷肿瘤"和"热肿瘤"两种状态。冷肿瘤表现为低免疫细胞浸润，以调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）和抗炎细胞因子为主导；而热肿瘤则富含细胞毒性CD8⁺ T细胞和活化巨噬细胞。研究发现，冷肿瘤微环境中积累的乳酸、活性氧（ROS）等代谢产物会损害T细胞功能，而铁死亡（ferroptosis）可能通过免疫原性细胞死亡（ICD）机制打破这种免疫抑制状态。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的双面性

TAMs可分为促炎的M1型和抗炎的M2型。在乳腺癌中，肝细胞生长因子（HGF）/c-MET信号通路通过激活STAT3促进M1向M2型转化，同时抑制NF-κB信号。RNA测序显示，M2型TAMs分泌的IL-10和TGF-β会抑制T细胞活性。值得注意的是，使用PHA-665,752抑制c-MET信号可维持M1表型，增加IL-1β和iNOS表达。

髓系来源抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制作用

MDSCs包括单核细胞型（mMDSCs）和粒细胞型（gMDSCs）两个亚群。它们通过分泌ROS、精氨酸酶-1（ARG-1）等物质抑制T细胞活化。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，gMDSCs水平升高与不良预后相关。临床前研究表明，靶向MDSCs的招募或促进其分化可增强免疫治疗效果。

调节性T细胞（Tregs）的调控网络

Tregs通过CD25、FoxP3等标记分子抑制多种免疫细胞功能。在TNBC中，FoxP3⁺ Tregs的富集与免疫抑制微环境密切相关。有趣的是，HGF/c-MET信号可促进Tregs积累，而抗HGF抗体治疗能减少循环Tregs数量。靶向TGF-β受体等分子有望解除Tregs介导的免疫抑制。

肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的极化

TANs受IL-8/CXCR1/CXCR2轴招募，可分为抗肿瘤的N1型和促肿瘤的N2型。TGF-β是调控这种极化的关键因子，能促进N2型TANs分泌IL-10等抑制性因子。在TNBC中，靶向CXCR2或c-MET信号可减少N2型TANs，增强免疫治疗效果。

自然杀伤（NK）细胞的治疗潜力

NK细胞通过直接杀伤和分泌IFN-γ发挥抗肿瘤作用。研究发现，CXCL9/IFN-γ轴对NK细胞募集至关重要。新一代免疫细胞因子LH05（抗PD-L1/IL-15前药）能在肿瘤微环境中特异性激活，增强NK和CD8⁺ T细胞浸润。NK细胞不同亚群（NK1/NK2）的功能差异也为精准治疗提供了新思路。

免疫检查点抑制在乳腺癌治疗中的应用

TIM-3、PD-1、CTLA-4等免疫检查点分子在乳腺癌免疫逃逸中起关键作用。临床数据显示，atezolizumab联合nab-紫杉醇治疗转移性TNBC的中位无进展生存期（PFS）达7.5个月。值得注意的是，TIM-3抑制剂与PD-1阻断剂联用可产生协同效应，恢复T细胞功能。

代谢重编程与免疫抑制

乳腺癌细胞的瓦氏效应导致微环境中乳酸堆积，pH值降低。乳酸通过单羧酸转运体（MCTs）进入T细胞，抑制其增殖和IFN-γ产生。同时，ROS过量会诱导T细胞凋亡，而Tregs却能耐受氧化应激。针对这些代谢通路的干预可能逆转免疫抑制状态。

CAR-T细胞疗法的创新策略

靶向糖蛋白（如CD44v6、MUC1）和酪氨酸激酶受体（如EGFR、AXL）的CAR-T细胞在临床前研究中显示出良好效果。例如，EGFR CAR-T联合CDK7抑制剂THZ1可克服IFN-γ诱导的免疫抑制基因表达。而靶向间皮素的CAR-T细胞与可溶性TGF-β受体（rAd.sT）联用能显著增强抗肿瘤活性。

微生物组的调节作用

肠道菌群通过调节雌激素代谢和全身炎症影响肿瘤微环境。临床前证据表明，微生物组干预可能促进冷肿瘤向热肿瘤转变，这为乳腺癌治疗提供了新的辅助手段。