7aaRGD 肽联合免疫检查点抑制剂：胶质母细胞瘤免疫治疗的新希望

胶质母细胞瘤（GBM）患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）反应不佳。研究人员开展 7aaRGD 肽阻断 SPP1 / 整合素信号联合 ICIs 治疗 GBM 的研究。结果显示该联合治疗可重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫。这为 GBM 治疗提供新策略。

　　在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现曾给众多患者带来新希望，它能通过阻断免疫检查点，激活机体自身的免疫系统来对抗癌细胞，让部分癌症患者获得了前所未有的生存益处。然而，这种疗法在胶质母细胞瘤（GBM）面前却遭遇了滑铁卢。GBM 是成人中最常见且致命的原发性脑肿瘤，其肿瘤微环境（TME）具有高度免疫抑制性，像一堵坚固的墙，阻挡了 ICIs 发挥作用。在 GBM 的 TME 中，大量肿瘤重编程的胶质瘤相关髓样细胞（GAMs）聚集，它们营造出一种 “冷” 的免疫抑制环境，使得效应 T 细胞难以浸润和激活，这也成为 GBM 治疗的一大难题。为了攻克这一难题，来自波兰 Nencki 实验生物学研究所的研究人员开展了一项极具意义的研究。
研究人员将目光聚焦在一种合成的 7aaRGD 肽上，这种肽能够靶向 SPP1 / 整合素信号通路。他们推测，利用 7aaRGD 肽阻断 GAMs 的重编程，或许可以打破 GBM 对 ICIs 的抵抗，重新激活抗肿瘤免疫反应。最终，他们发现 7aaRGD 肽联合抗 PD - 1 抗体治疗，能够显著改善 GBM 的治疗效果。这一研究成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上，为 GBM 患者带来了新的曙光。
在研究方法上，研究人员主要采用了多种细胞实验、动物实验以及分子生物学技术。细胞实验包括细胞培养、细胞活力和增殖检测、侵袭实验等，用以探究 7aaRGD 肽对细胞的影响。动物实验方面，通过立体定向植入胶质瘤细胞构建小鼠模型，并给予不同处理，观察肿瘤生长等指标。分子生物学技术则主要涉及 RNA 测序（RNA - seq）和流式细胞术，用于分析基因表达变化和免疫细胞组成。
研究结果如下：

1. 7aaRGD 肽阻断胶质瘤细胞侵袭：研究人员通过体外实验发现，7aaRGD 肽能够有效阻断小鼠和人胶质瘤细胞在小胶质细胞依赖下的侵袭。在共培养实验中，7aaRGD 肽显著降低了胶质瘤细胞的侵袭能力，且该作用并非源于其细胞毒性。这表明 7aaRGD 肽可以干扰胶质瘤 - 小胶质细胞之间的通信和重编程，抑制肿瘤细胞的侵袭。
2. 7aaRGD 肽改善肿瘤微环境：在体内实验中，将 7aaRGD 肽瘤内注射到植入胶质瘤细胞的小鼠体内，虽然单独使用 7aaRGD 肽未减少肿瘤生长，但它阻止了免疫抑制性 GAMs 的出现，使肿瘤周围血管正常化。RNA - seq 分析显示，7aaRGD 肽处理后，与抗原处理和呈递、淋巴细胞激活负调控等相关的基因表达下调，而与 T 细胞激活、白细胞迁移等相关的基因表达上调。这意味着 7aaRGD 肽改变了肿瘤微环境中髓样细胞的功能，使其向有利于抗肿瘤免疫的方向转变。
3. 联合治疗增强抗肿瘤免疫反应：当 7aaRGD 肽与抗 PD - 1 抗体联合使用时，显著减少了小鼠胶质瘤的生长。通过多参数流式细胞术分析发现，联合治疗导致肿瘤浸润的髓样细胞表型发生变化，单核细胞增多，Arg1 和 PD - L1 水平下调，MHC - II⁺细胞频率增加。同时，在淋巴样细胞中，CD8⁺T 细胞频率增加，调节性 T 细胞（Tregs）数量减少，CD8⁺T 细胞 / Treg 比例升高，且肿瘤浸润的 CD8⁺T 细胞增殖能力增强，IFNγ 产生增加。这些结果表明联合治疗重塑了胶质瘤的免疫微环境，增强了抗肿瘤免疫反应。
4. 联合治疗诱导 GAMs 转录重编程：对联合治疗后小鼠的 GAMs 进行 RNA - seq 分析，发现与炎症和抗肿瘤反应相关的通路被激活，如 T 细胞激活、细胞因子介导的信号通路等，同时与肿瘤支持相关的基因表达下调。这进一步证实了联合治疗能够诱导 GAMs 发生转录重编程，使其从促肿瘤表型转变为抗肿瘤表型。
5. 7aaRGD 肽在人胶质瘤中的作用：在免疫缺陷小鼠的人 U87 - MG 胶质瘤模型中，7aaRGD 肽同样改变了髓样细胞的表型，下调了与抗原处理和呈递、细胞增殖相关的基因，上调了与髓样细胞分化、免疫反应相关的基因。此外，研究还发现，在多种癌症中，治疗前活检中整合素受体编码基因的高表达与 ICIs 治疗反应不佳相关。这提示整合素可能是预测 ICIs 疗效的潜在生物标志物，也进一步凸显了 7aaRGD 肽靶向整合素信号通路的重要意义。
   在结论和讨论部分，研究人员指出，7aaRGD 肽通过阻断 SPP1 / 整合素信号，阻止了免疫抑制性 GAMs 的出现，使肿瘤血管正常化，将胶质瘤的 “冷” TME 转变为 “热” TME。联合 ICIs 治疗能够重振抗肿瘤免疫，增强先天和适应性免疫反应，从而有效抑制肿瘤生长。这一研究为 GBM 的治疗提供了新的策略和方向。然而，研究也存在一些局限性，例如在区分不同髓样细胞时仅使用了 CD11b 和 CD45 水平，缺乏对树突状细胞等其他髓样细胞的更精确标记；7aaRGD 肽在全身给药时稳定性有限等。尽管如此，该研究成果依然为 GBM 患者带来了新的希望，也为后续研究指明了方向，有望进一步推动 GBM 免疫治疗的发展。