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泌乳素瘤患者对多巴胺激动剂（DAs）存在不同程度的抵抗，影响治疗效果。研究人员开展了关于胆固醇代谢和应激颗粒（SGs）在泌乳素瘤 DAs 抵抗中作用的研究。结果发现异常胆固醇代谢经 SGs 降低 DRD2 膜定位致 DAs 抵抗。该研究为治疗提供新思路117。
在医学领域，泌乳素瘤作为最常见的垂体神经内分泌肿瘤，给患者带来诸多困扰。它能引发高泌乳素血症、性腺功能减退，还会增加代谢综合征和肥胖的风险。目前，针对泌乳素瘤，多巴胺激动剂（DAs）是一线治疗药物，其中卡麦角林（cabergoline）应用广泛。然而，令人头疼的是，约 10% 的泌乳素瘤患者对推荐剂量的卡麦角林存在抵抗，在大泌乳素瘤患者中，这一比例更是高达 20% 。这种抵抗现象背后的分子机制尚不明确，严重阻碍了临床治疗效果的提升，因此探索其具体机制迫在眉睫。
陆军军医大学新桥医院垂体腺瘤多学科中心等机构的研究人员积极开展研究，致力于攻克这一难题。他们的研究成果发表在《Acta Neuropathologica Communications》上。研究发现，异常胆固醇代谢在泌乳素瘤，尤其是多巴胺激动剂抵抗的肿瘤中起着关键作用。胆固醇能够降低多巴胺 D2 受体（DRD2）的膜定位，这很可能是泌乳素瘤对 DAs 产生抵抗的重要原因。这一发现为深入理解泌乳素瘤的发病机制和治疗提供了全新的视角和潜在的干预靶点，意义重大。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。其一，进行转录组测序，对手术切除的肿瘤样本及瘤周腺体组织进行分析，以探寻基因表达的差异。其二，开展细胞实验，选用大鼠泌乳素瘤细胞系 MMQ 和 GH3 进行培养，观察不同处理因素对细胞的影响。其三，实施动物实验，利用裸鼠构建皮下移植瘤模型，研究胆固醇在体内对泌乳素瘤的作用。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- 转录组分析揭示脂质代谢异常：对 14 个样本进行转录组测序，发现泌乳素瘤组织与瘤周腺体组织存在大量差异表达基因（DEGs）。功能注释和通路富集分析显示，这些基因涉及多个脂质代谢途径。进一步研究还发现，DA 抵抗的泌乳素瘤患者总胆固醇水平更高，表明异常脂质代谢与泌乳素瘤的发生及 DA 抵抗密切相关234。
- 胆固醇促进 MMQ 细胞对卡麦角林的抵抗：体外实验中，添加胆固醇（CHO/Mβ -CD）能显著减轻卡麦角林对 MMQ 细胞的抑制作用，减少细胞凋亡。体内实验也证实，高胆固醇饮食会削弱卡麦角林缩小裸鼠移植瘤体积和重量的能力，这充分说明胆固醇参与了泌乳素瘤对 DA 的抵抗过程567。
- 胆固醇降低 DRD2 的膜定位：转录组测序和后续实验表明，胆固醇处理虽使 Drd2 转录增加，但总蛋白水平不变，却降低了 DRD2 在细胞膜上的定位，使其更多分布于细胞质中。这一变化可能是导致 MMQ 细胞对 DA 产生抵抗的关键因素8910。
- 胆固醇促进应激颗粒的形成：通过免疫沉淀和质谱测序等实验，发现胆固醇处理后，一些与应激颗粒组装相关的蛋白与 DRD2 的结合亲和力增加，其中 G3BP1 作为应激颗粒形成的关键标记蛋白，在胆固醇处理后表达显著增加，这表明胆固醇能促进应激颗粒的形成111213。
- 靶向应激颗粒可减轻胆固醇的影响：研究人员通过过表达 USP10（一种能抑制应激颗粒形成的蛋白）、使用 ISRIB（一种抑制应激颗粒形成的小分子）以及筛选出的非特异性应激颗粒抑制剂茴香霉素（anisomycin）进行实验，发现这些方法均能减轻胆固醇对 DRD2 膜定位的影响，降低细胞对卡麦角林的抵抗，说明应激颗粒在胆固醇调节 DRD2 膜定位及 DA 抵抗中起重要介导作用141516。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次明确了异常胆固醇代谢在泌乳素瘤对 DAs 抵抗中的重要作用。胆固醇通过促进应激颗粒的形成，降低 DRD2 的膜定位，进而导致肿瘤细胞对 DA 产生抵抗。这一发现不仅为理解泌乳素瘤的发病机制提供了新的理论依据，还为开发针对 DA 抵抗性泌乳素瘤的治疗策略开辟了新方向，有望通过干预胆固醇代谢或应激颗粒的形成来提高患者对 DAs 的敏感性，改善临床治疗效果 。不过，研究也存在一些局限性，比如应激颗粒调节 DRD2 膜定位的具体方式还不清楚，其他应激源诱导的应激颗粒形成是否会导致泌乳素瘤对卡麦角林产生抵抗也有待进一步研究。未来，需要更多的研究来深入探索这些问题，为泌乳素瘤的治疗带来更多突破。
