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特发性肺纤维化（IPF）缺乏有效干预手段。研究人员开展关于泛素特异性肽酶 10（USP10）对肺纤维化影响的研究，发现 USP10 可通过 Sirt6 介导的 AKT/mTOR 通路促进自噬，减轻肺纤维化，为 IPF 治疗提供新靶点。
在肺部疾病的研究领域，特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一座难以攻克的 “大山”。它是一种进行性的肺部疾病，患者的肺部就像被施了 “魔法” 一样，成纤维细胞异常增殖，大量胶原蛋白不断沉积，原本柔软且富有弹性的肺部组织逐渐变得僵硬、纤维化，这不仅破坏了肺部的正常结构，还严重影响了肺部的功能。目前，针对 IPF 的治疗手段十分有限，现有的治疗方法最多只能暂时缓解症状，无法从根本上阻止疾病的进展，患者的生活质量和生命健康都受到了极大的威胁。因此，寻找新的治疗靶点和有效的治疗药物迫在眉睫。
为了攻克这一难题，中国医科大学附属第四医院和附属第一医院的研究人员展开了深入的研究。他们将目光聚焦在泛素特异性肽酶 10（Ubiquitin-specific peptidase 10，USP10）上，试图探索其在肺纤维化过程中的作用机制。研究结果令人振奋，他们发现 USP10 可能通过促进 Sirtuin 6（Sirt6）/AKT/mTOR 介导的自噬来减轻肺纤维化，这一发现为 IPF 的治疗提供了新的潜在靶点，为众多 IPF 患者带来了新的希望。该研究成果发表在《Cell Biology and Toxicology》杂志上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 IPF 患者和正常受试者的肺组织样本 。实验技术上，通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）检测相关基因的 mRNA 表达水平；采用蛋白质免疫印迹法（Western blot analysis）测定蛋白质含量；利用免疫荧光（IF）染色、免疫组化分析（IHC）观察蛋白表达和定位；借助透射电子显微镜（TEM）观察细胞自噬情况；还通过构建动物模型，对肺纤维化小鼠进行研究。
下面来详细看看研究结果。首先是差异表达基因（DEGs）的鉴定，研究人员基于 GSE37635 数据集，分析发现博来霉素（BLM）处理后，小鼠肺组织基因表达在第 1 周就出现显著差异，之后差异基因数量逐渐减少。基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析显示，第 3 周差异基因主要集中在炎症、免疫反应以及细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、AKT/mTOR 信号通路等方面，其中 USP10 被选作潜在研究靶点。
接着研究发现，USP10 在 IPF 患者和 BLM 损伤小鼠的肺部均呈下调状态。通过对患者和小鼠肺组织检测，发现 IPF 患者肺部 USP10 表达低于健康人，且在 BLM 处理小鼠的肺组织中，USP10 表达随时间下降，同时 Vimentin 表达上升，二者存在共定位现象。
随后研究人员构建了过表达 USP10 的小鼠模型，发现 USP10 可缓解 BLM 诱导的肺损伤。过表达 USP10 的小鼠在 BLM 处理 3 周后，肺指数降低，肺组织纤维化病变减轻，但使用自噬抑制剂 3 - 甲基腺嘌呤（3 - MA）后，这种保护作用被逆转。这表明 USP10 对肺纤维化有保护作用，且与自噬相关。
进一步研究发现，USP10 可促进自噬并减轻肺纤维化。在 BLM 诱导的小鼠肺组织中，USP10 过表达使 α - 平滑肌肌动蛋白（α - SMA）、I 型胶原蛋白 α1 链（COL1A1）和纤连蛋白（fibronectin）等纤维化相关蛋白表达降低，同时自噬相关蛋白 LC3II/LC3I 比值升高，p62 表达下降，TEM 观察到自噬体形成增加，说明 USP10 激活了自噬。
在机制研究方面，发现 USP10 与 Sirt6 相互作用并调节 Sirt6 相关的 AKT/mTOR 信号通路。在 IPF 肺组织中，USP10 与 Sirt6 共表达，且 USP10 过表达抑制了 Sirt6 介导的 AKT/mTOR 信号通路激活，使磷酸化 AKT（p - AKT）和磷酸化 mTOR（p - mTOR）表达降低。
体外实验中，在转化生长因子 β1（TGF - β1）诱导的小鼠和人肺成纤维细胞中，USP10 同样发挥抗纤维化作用。TGF - β1 处理使小鼠和人肺成纤维细胞中 USP10 表达下降，而过表达 USP10 抑制了 TGF - β1 诱导的 α - SMA、COL1A1 和 fibronectin 等纤维化标志物的升高，促进了自噬，抑制了 AKT/mTOR 信号通路激活。并且敲低 Sirt6 后，USP10 过表达的作用被抵消，说明 USP10 的作用依赖于 Sirt6。
综合上述研究结果，研究人员认为，USP10 在 IPF 的发展过程中扮演着重要角色。它在 IPF 患者和 BLM 诱导的肺纤维化小鼠模型中表达下调，而过表达 USP10 能够通过 Sirt6 介导的 AKT/mTOR 通路促进自噬，进而减轻肺纤维化。这一发现丰富了人们对 IPF 发病机制的理解，为 IPF 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路。不过，研究也存在一定局限性，如未自行进行微阵列分析，样本数量有限等。未来还需要进一步深入研究，收集更多样本，开展更全面的分析，以充分验证 USP10 在 IPF 治疗中的临床价值，为 IPF 患者带来真正有效的治疗方案。
