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本文聚焦葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD-d）与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。通过回顾流行病学证据，探讨其潜在机制，涉及血管稳态、抗氧化过程等。还分析了 G6PD-d 对免疫细胞的影响，为研究两者关系提供全面视角，值得关注。
流行病学证据表明 G6PD-d 与 ASCVD 存在关联
葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD-d）是世界上最常见的酶病，全球约 5%-8% 的人口（5 亿人）受累。近期流行病学研究发现，G6PD-d 可能与心血管疾病（CVD）风险增加有关，而动脉粥样硬化是 CVD 的主要病因。
早期关于 G6PD-d 和动脉粥样硬化的流行病学研究认为其可能具有抗动脉粥样硬化作用。但这些研究存在局限性，如未控制胆固醇水平这一重要心血管疾病协变量，且 G6PD 缺乏的检测方法准确性欠佳。
后来，样本量更大、设计更优的研究表明，G6PD-d 与 ASCVD 风险显著增加相关。例如，2018 年对美国军队中 737 名 G6PD-d 个体的研究显示，其 ASCVD 风险比非缺乏对照组高 39.6%；Pes 等人对 1123 名地中海 G6PD-d 受试者的研究表明，在控制相关协变量后，其 ASCVD 风险高 71%。在中国进行的两项研究也发现，G6PD-d 与大血管动脉粥样硬化、中风病史和颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）风险增加有关。此外，流行病学数据显示，G6PD-d 可能会改变多种心血管危险因素，如增加慢性高血压、糖尿病及糖尿病微血管并发症的发病风险，这些因素会进一步加重 CVD 风险。
G6PD-d 影响动脉粥样硬化相关细胞过程的机制研究
G6PD 在磷酸戊糖途径（PPP）中催化第一步且限速步骤，产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），对维持细胞氧化还原稳态至关重要。NADPH 参与多种抗氧化途径，为重要抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）的再生提供电子，还作为脂肪酸、氨基酸和核苷酸生物合成的辅助因子。
在血管稳态方面，一氧化氮（NO）在 ASCVD 早期发展中起重要作用，可抑制白细胞与血管内皮细胞（VEC）的粘附，调节低密度脂蛋白（LDL）水平和血管摄取，维持血管内皮屏障完整性。一氧化氮合酶（NOS）产生 NO 需要 NADPH 作为辅助因子，G6PD-d 细胞中 NO 生成受损。研究发现，抑制人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中的 G6PD 会下调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性和硝酸盐水平，同时增加 NADPH 氧化酶（NOX）依赖的活性氧（ROS）生成，导致 HUVECs 中促炎分子表达增加，单核细胞粘附增多。此外，G6PD-d 可能通过增加血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖能力和减少血管舒张来促进斑块生长，但也有研究表明其可能具有血管保护作用，该领域仍需更多研究。
在抗氧化过程中，G6PD-d 个体由于 GSH 储备减少，氧化应激增加，LDL 氧化加速。血清样本显示，G6PD-d 患者的氧化特异性表位（OSE）显著增加，这些 OSE 可被内膜巨噬细胞上的模式识别受体（PRRs）和清道夫受体识别，导致巨噬细胞促炎极化和吞噬氧化型低密度脂蛋白（oxLDL），形成泡沫细胞，促进斑块进展。
关于 G6PD-d 与白细胞介素 10（IL-10）的关系，在一些 ASCVD 动物模型中，IL-10 可减少斑块负担、改善斑块表型。G6PD-d 患者外周血单个核细胞（PBMC）的 IL-10 分泌减少，但也有动物和人体研究对此存在争议，可能与 G6PD-d 个体中低产生 IL-10 基因型的频率较高有关。
G6PD-d 介导的红细胞溶血在 ASCVD 中的作用
虽然大多数 G6PD 变异等位基因个体在基线时无症状且无明显溶血，但红细胞会随时间加速积累氧化损伤。在接触强促氧化剂刺激时，如服用某些药物或存在高脂血症等慢性促氧化应激源，可能发生急性血管内和血管外溶血，释放血红素和游离铁。
游离铁可通过芬顿反应产生 ROS，游离血红素可清除 NO，加剧 G6PD-d 中 NO 缺乏，导致血管收缩、血管通透性增加、LDL 摄取增加、免疫细胞募集和 LDL 氧化加速。此外，游离血红素还可生成活性氮物质过氧亚硝酸盐，进一步加重氧化应激。
血管外红细胞破坏主要发生在脾脏和肝脏，红细胞可浸润到早期动脉粥样硬化斑块的血管内皮中，被氧化后被巨噬细胞和巨噬细胞样 VSMCs 吞噬，诱导泡沫细胞形成和斑块进展。G6PD-d 会增强红细胞浸润和转化为炎症性氧化红细胞（oxRBCs）的过程，导致巨噬细胞铁过载，引起巨噬细胞功能障碍、炎症性 M1 极化、铁死亡增加和动脉粥样硬化加重。
铁死亡是一种由铁或铜介导的脂质过氧化引发的调节性细胞死亡，与动脉粥样硬化恶化有关。G6PD 是细胞内铁死亡的重要负调节因子，G6PD-d 可能促进多种细胞类型（包括 VECs、VSMCs、巨噬细胞和其他免疫细胞）的促动脉粥样硬化铁死亡，即使在没有红细胞破坏的情况下也是如此。
免疫系统与 G6PD-d 的关系
ASCVD 是一种由先天性和适应性免疫系统介导的慢性炎症性疾病。G6PD-d 可能导致一定程度的免疫功能障碍和失调，有研究发现 G6PD-d 个体的自身免疫、过敏、感染性疾病和其他炎症性疾病发生率增加。
免疫细胞受 G6PD-d 影响主要有两种方式。一方面，G6PD-d 限制了生物合成、细胞生长和增殖所需的重要底物的产生，如核糖 - 5 - 磷酸是细胞生长、增殖和转录所需核糖核酸的前体，NADPH 参与多种还原生物合成途径。另一方面，G6PD-d 会改变氧化还原稳态，导致细胞内 ROS 积累，影响细胞死亡和免疫细胞功能。ROS 在免疫细胞信号传导中起重要作用，可通过激活 NOX 家族酶和线粒体酶产生，影响多种细胞内蛋白的信号传导。
在急性刺激下，G6PD-d 可能因缺乏 NOX 功能所需的 NADPH 而抑制信号传导，限制淋巴细胞增殖、分化和存活；而在持续的生理和病理应激下，ROS 积累可能使细胞向炎症方向发展，这可能解释了 G6PD-d 患者易感染（免疫反应受损）和自身免疫炎症增加（免疫系统过度活跃）的现象。
髓系细胞相关研究
经典单核细胞来源的巨噬细胞在动脉粥样硬化发生的早期阶段很重要，循环中的单核细胞被招募到炎症部位，在斑块微环境中分化为多种巨噬细胞亚型，包括炎症性巨噬细胞、主动脉内膜驻留巨噬细胞（MacAIR）和 I 型干扰素诱导细胞等，这些亚型大多具有促动脉粥样硬化作用。炎症性巨噬细胞是坏死核心形成的主要贡献者，而 TREM2+巨噬细胞具有低表达炎症基因和对动脉粥样硬化有益的作用。
研究发现，G6PD-d 可能会加重单核细胞和巨噬细胞的基线炎症，高血糖会增强这种作用。G6PD-d 的单核细胞表现出 M2 极化的表型特征，但功能上缺乏 M2 抗动脉粥样硬化的转化生长因子 β（TGFβ），且促炎 M1 细胞因子肿瘤坏死因子 α（TNFα）和单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP-1）表达增加，NOX 活性和 ROS 水平也升高。
此外，G6PD-d 会损害巨噬细胞的胞葬作用，导致斑块内细胞死亡增加，胞葬功能失调，促进斑块生长和坏死核心形成。同时，足够的 G6PD 活性对炎症性巨噬细胞功能也很重要，G6PD 过表达可增强促炎细胞因子的产生，而 G6PD-d 则会抑制相关信号通路和促炎细胞因子的产生。但目前体外研究数据向体内研究的外推存在困难，需要更多体内研究来明确 G6PD-d 对单核细胞和巨噬细胞生物学的影响。
淋巴细胞相关研究
T 细胞是动脉粥样硬化的重要适应性免疫调节细胞，不同 T 细胞亚群在动脉粥样硬化中具有不同作用。Th1 细胞通过产生促炎细胞因子干扰素 γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子 α（TNFα）促进病变发展和斑块不稳定；调节性 T 细胞（Tregs）通过产生免疫抑制细胞因子 TGFβ 和 IL-10 限制斑块进展、促进斑块稳定，但在慢性炎症等情况下，Tregs 可能会转化为具有炎症效应的细胞（exTregs），失去抑制能力并促进炎症；T 滤泡辅助细胞（Tfh）可通过产生 IL-21 促进体液免疫向促炎自身免疫表型发展；Th2 细胞通过产生 IL-5 和 IL-13 发挥抗动脉粥样硬化作用，但 IL-4 在动脉粥样硬化中的作用存在争议；Th17 和 Th22 细胞的作用仍需进一步研究；CD8+T 细胞在动脉粥样硬化中也具有保护和促炎的双重作用。
G6PD-d 可能通过刺激 VECs 上调趋化因子和白细胞粘附分子的表达，促进 T 细胞向斑块募集。研究发现，G6PD-d 会阻碍激活后 T 细胞中促炎细胞因子的产生，抑制 Th1 和 CD8+T 细胞的激活、分化、增殖和扩增，但对 Tregs 的抑制功能在某些研究中未受影响。然而，目前仍需进一步研究 G6PD-d 对其他 T 细胞亚群（尤其是抗动脉粥样硬化亚群）的影响，以及在体内动脉粥样硬化模型中 G6PD-d 如何破坏促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化 T 细胞效应的平衡。
B 细胞是动脉粥样硬化的动态调节细胞，通过分泌细胞因子和抗体影响斑块发展。小鼠中有 B1 和 B2 两类 B 细胞，B1 细胞可产生天然 IgM，结合并清除 oxLDL，减少动脉粥样硬化，B1 细胞又可分为 B1a 和 B1b 细胞；B2 细胞包括边缘区（MZB）和滤泡（FoB）B 细胞，MZB 细胞产生的天然 IgM 具有抗动脉粥样硬化作用，而 FoB 细胞产生的 IgG 在动脉粥样硬化中的作用取决于亚型。
研究表明，PPP 在抗体产生中起重要作用，G6PD-d 可能会影响抗体产生和浆细胞分化。抑制 PPP 会减少小鼠脾 B 细胞中 IgM 和 IgG1 的产生，影响浆细胞分化和增殖。此外，G6PD-d 可能会对具有抗动脉粥样硬化作用的 B1 和 MZB 细胞产生更大影响，导致其产生的 IgM 减少，而对促动脉粥样硬化的 FoB 细胞影响较小，但目前缺乏在高脂血症背景下的数据支持，需要更多体内研究来明确 G6PD-d 对 B 细胞在 ASCVD 中作用的影响。
总结
尽管流行病学证据表明 G6PD-d 会加重动脉粥样硬化，但其具体机制尚不清楚。G6PD-d 对红细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和不同免疫细胞亚群的生存、增殖、激活和细胞信号传导具有复杂影响，可能产生抗动脉粥样硬化和促动脉粥样硬化的双重结果。未来需要更深入研究 G6PD-d 对动脉粥样硬化发生发展中关键细胞的影响，以及不同水平 G6PD 活性对 ASCVD 中关键免疫细胞的作用，这对于开发靶向 G6PD 的免疫调节疗法和预测患者 ASCVD 风险至关重要。目前的研究大多依赖药物抑制 G6PD 或 G6PD siRNA 敲低，未来需要更多使用人源化小鼠和患者样本的模型来进行实验。
