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在 HIV 感染者（PWH）中，抗逆转录病毒疗法（ART）虽降低了机会性感染死亡率，但非传染性疾病（NCDs）相关死亡比例却在上升。研究人员开展了一项嵌套病例对照研究，确定了 12 种与 PWH 死亡相关蛋白。这有助于早期风险预测和干预，为防治提供新思路。
在医学领域，HIV（人类免疫缺陷病毒）感染一直是备受关注的重大健康问题。随着抗逆转录病毒疗法（ART）的广泛应用，HIV 感染者（PWH）的疾病模式发生了显著变化。ART 有效降低了 PWH 因机会性感染和艾滋病相关疾病的死亡率，然而，令人担忧的是，PWH 因合并非传染性疾病（NCDs），如非艾滋病定义癌症、心血管疾病（CVDs）、肝肾疾病等导致的死亡率却在不成比例地上升。
目前，临床上常用 CD4 T 细胞计数和病毒载量来评估 HIV 疾病进展，但这两个指标在预测 HIV 相关死亡率方面存在滞后性，且无法反映或预测 PWH 中 NCDs 的进展。同时，一般人群中用于预测 NCDs 的生物标志物，如颈动脉内膜中层厚度（cIMT），在 PWH 中也不能可靠地预测疾病进展。传统模型在整合 NCD 生物标志物与 CD4 T 细胞计数后，仍不足以准确预测 PWH 的死亡率，因此，迫切需要补充新的生物标志物来解决这些问题。
为了填补这一空白，来自复旦大学公共卫生学院等机构的研究人员开展了一项嵌套病例对照研究。该研究的样本来自 Comparative HIV and Aging Research in Taizhou（CHART）队列，以及一个独立的前瞻性队列作为验证样本。研究人员旨在通过对血浆蛋白质组的分析，寻找与艾滋病相关死亡和 NCDs 相关死亡相关的蛋白质生物标志物，开发用于风险评估的蛋白质组，并进一步了解 PWH 终末期器官功能障碍的发病机制。
最终，研究人员取得了一系列重要成果。在众多研究成果中，确定了 12 种与 PWH 死亡显著相关的蛋白质。其中，6 种（SIRT5、PPM1B、PSMA1、GALNT10、VEGFC、PTN）与 NCDs 相关死亡特异性相关，2 种（RCOR1、SERPINA9）与艾滋病相关死亡特异性相关，4 种（CA12、CA14、RARRES1、EDIL3）与两者均相关。此外，经调整的蛋白质组在预测 PWH 的 NCDs 相关死亡（AUC = 0.970）和艾滋病相关死亡（AUC = 0.960）方面展现出了较高的准确性。研究还发现，这些选定的蛋白质与 PWH 中 NCDs 的传统生物标志物存在显著相关性（P < 0.05） 。
该研究成果发表在《Nature Communications》上，为 PWH 的临床防治带来了新的曙光。这些蛋白质生物标志物有望用于个性化风险评估，帮助医生更精准地识别高死亡风险的 PWH，从而制定更具针对性的预防和治疗策略，对改善 PWH 的健康状况、延长其生命具有重要意义。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是基于 Olink 接近延伸分析（PEA）技术，对血浆中 92 种器官损伤相关蛋白质进行检测；二是采用 LASSO 回归模型筛选最优预测风险蛋白，结合 10 折交叉验证确定惩罚项；三是运用逻辑回归分析调整社会人口学变量，探究选定蛋白质与 HIV 死亡的关联，并通过主成分分析（PCA）对显著变化的蛋白质进行降维，最后利用受试者工作特征曲线（ROC）和曲线下面积（AUC）评估模型的判别能力。
下面详细介绍研究结果：
- 参与者特征：研究对比了 HIV 死亡者、HIV 幸存者和 HIV 阴性对照者的人口统计学、流行病学和临床特征。发现 HIV 死亡者 CD4 T 细胞计数更低、血浆病毒载量更高，且糖尿病、抑郁、失眠、神经认知障碍、肝纤维化和贫血的患病率更高。在 HIV 死亡者中，27.78%（35/126）死于艾滋病相关疾病，72.22%（91/126）死于非艾滋病相关 NCDs12。
- PWH 中的器官损伤蛋白：通过火山图展示了 HIV 死亡者和 HIV 幸存者之间差异表达的器官损伤蛋白。与 HIV 幸存者相比，HIV 死亡者中有 54 种蛋白质差异表达，其中 39 种上调，15 种下调3。
- NCDs 相关死亡的器官损伤蛋白：基于 LASSO 回归算法，从 82 种分析的蛋白质中筛选出 15 种作为 NCDs 相关死亡的潜在预测指标或生物标志物。进一步逻辑回归分析显示，经 FDR 校正后，10 种蛋白质与 NCDs 相关死亡仍显著相关45。
- 艾滋病相关死亡的器官损伤蛋白：LASSO 回归将 82 种蛋白质筛选为 7 种与艾滋病相关死亡相关的蛋白质。进一步逻辑回归分析表明，经 FDR 校正后，6 种蛋白质与艾滋病相关死亡显著相关67。
- 艾滋病或 NCDs 相关死亡蛋白的外部验证：在独立验证样本中，部分蛋白质得到验证。如 RCOR1、CA14 等在艾滋病相关死亡中得到验证，RARRES1、CA12 等在 NCDs 相关死亡中得到验证8。
- 蛋白质模型和传统模型对 NCDs 相关死亡的预测价值：构建的蛋白质模型在预测 NCDs 相关死亡方面，AUC 达到 0.970，优于传统模型9。
- 蛋白质模型和传统模型对艾滋病相关死亡的预测价值：蛋白质模型在预测艾滋病相关死亡时，AUC 为 0.960，同样优于传统模型10。
- 生化途径和蛋白质的相关网络：研究确定了 NCDs 相关死亡和艾滋病相关死亡中改变的生化途径，以及相关蛋白质与这些途径的关联11。
- 选定蛋白质、临床特征和生化测量之间的相关性：选定的蛋白质与临床特征和生化测量之间存在显著相关性，如 HIV 病程、近期 CD4 T 细胞计数等1213。
- 区分 HIV 幸存者和 HIV 阴性对照者的蛋白质：发现 HIV 幸存者与 HIV 阴性对照者之间有 69 种蛋白质差异表达，基于 LASSO 回归筛选出 23 种潜在预测指标，其中 6 种与 PWH 的 NCDs 相关和 / 或艾滋病相关死亡有关14。
研究结论表明，该研究首次对 PWH 中 NCDs 相关死亡和艾滋病相关死亡的蛋白质组特征进行了分析，确定了一系列与死亡相关的蛋白质，这些蛋白质主要与慢性炎症和细胞应激有关。尽管研究存在一些局限性，如测量的蛋白质数量有限、部分结果未能在验证样本中完全验证等，但这些发现仍为 PWH 的个性化风险评估和精准预防死亡提供了潜在的临床应用价值，有助于进一步理解终末期器官功能障碍的发病机制，为开发更精确的治疗策略奠定了基础。
