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癌症细胞如何逃脱免疫系统的 “追捕” 一直是医学研究的难题。为解决此问题，研究人员开展了关于二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）对癌细胞免疫逃逸影响的研究。结果发现，抑制 DHODH 可增加癌细胞对 T 细胞杀伤的敏感性，该成果为癌症免疫治疗提供了新靶点。
在癌症的 “战场” 上，癌细胞逃脱免疫系统的攻击是它们肆意生长的 “法宝”。肿瘤的发生、发展过程中，免疫系统本应是 “忠诚卫士”，对肿瘤细胞发起攻击，可狡猾的癌细胞却有多种手段躲避这种攻击，这也使得癌症治疗困难重重。现有的研究发现，癌细胞的代谢状态在其免疫逃逸过程中起着关键作用，但具体的调控机制却并不十分清楚。因此，深入探究癌细胞代谢与免疫逃逸之间的关系，寻找新的治疗靶点，成为攻克癌症的关键所在。
来自美国 Cedars - Sinai Cancer Institute、Massachusetts General Hospital 等多个研究机构的研究人员开展了相关研究。他们发现，二氢乳清酸脱氢酶（DHODH，一种嘧啶合成酶）的失活可通过诱导铁死亡（ferroptosis，一种铁依赖性的细胞死亡方式，由过度的磷脂过氧化引起），增加癌细胞对 T 细胞细胞毒性的敏感性。这一发现意义重大，揭示了 DHODH 在调节免疫逃逸中的关键作用，为改善癌症免疫治疗的疗效提供了新的潜在靶点，相关研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员在开展研究时，用到了多种关键技术方法。在细胞和动物实验方面，构建了基因敲除小鼠模型和细胞系，进行体内肿瘤生长实验和体外细胞毒性实验。在分析检测技术上，运用脂质组学和代谢组学分析，研究细胞内脂质和代谢物的变化；采用空间转录组学分析，探究肿瘤微环境中细胞间的关系。
下面来看具体的研究结果：
- DHODH 调节癌细胞对 T 细胞细胞毒性的敏感性：研究人员利用 CRISPR - Cas9 技术构建了 Dhodh 基因敲除（DHODH KO）的小鼠黑色素瘤细胞系，将其移植到免疫缺陷的 NSG 小鼠和免疫健全的 C57BL/6 WT 小鼠体内。结果发现，DHODH KO 肿瘤在 C57BL/6 小鼠中生长受到强烈抑制，且 CD8+ T 细胞浸润和 IFNγ+ CD8+ T 细胞比例更高。用 DHODH 抑制剂布雷喹那（BRQ）处理癌细胞，也得到类似结果，且 BRQ 预处理增强了 CD8+ T 细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。这表明抑制 DHODH 可增加癌细胞对 CD8+ T 细胞介导的细胞毒性的敏感性，促进 T 细胞激活。
- 铁死亡对 DHODH 抑制剂诱导的敏感性增强至关重要：已有研究表明，DHODH 失活可诱导铁死亡。研究人员进一步证实，敲除 Dhodh 或用小分子抑制剂抑制 DHODH，均会增加脂质过氧化水平，诱导铁死亡。用铁死亡抑制剂 ferrostatin - 1（Fer - 1）处理，可逆转这一现象。同时，CD8+ T 细胞与癌细胞共培养会进一步增加脂质过氧化水平，Fer - 1 处理可显著逆转癌细胞对 CD8+ T 细胞杀伤的敏感性增加，以及 DHODH KO 对小鼠肿瘤生长的影响。这说明 DHODH 抑制诱导的铁死亡使癌细胞对 CD8+ T 细胞的细胞毒性更加敏感。
- DHODH 抑制剂改变磷脂酰胆碱代谢并降低 CDP - 胆碱水平：通过脂质组学分析发现，BRQ 处理虽未显著影响磷脂主要类别的相对分布，但使磷脂酰胆碱（PC）中极长链脂肪酸（VLCFA）水平增加，长链脂肪酸（LCFA）水平降低，且 PC 脂质链的氧化程度增加。代谢组学分析表明，BRQ 处理导致 CDP - 胆碱水平显著降低，这可能是由于 CTP 水平下降，使得 PC 合成更多依赖磷脂酰乙醇胺（PE）甲基化途径，从而合成更多具有更长、多不饱和链的 PC。
- 补充 CDP - 胆碱可逆转 DHODH 抑制诱导的 PC 代谢改变：研究人员在 BRQ 处理的同时补充 CDP - 胆碱，发现可显著降低具有高双键数的 PC 水平，部分逆转 BRQ 处理引起的 PC 脂质变化。这表明 DHODH 抑制通过降低 CDP - 胆碱水平重新编程 PC 合成。
- 补充 CDP - 胆碱可逆转 DHODH 抑制诱导的铁死亡和对 T 细胞细胞毒性的敏感性：补充 CDP - 胆碱能够逆转 DHODH 抑制剂和 DHODH KO 诱导的脂质过氧化，减少癌细胞对 CD8+ T 细胞杀伤的敏感性，降低 BRQ 处理的癌细胞诱导 IFNγ 表达的 CD8+ T 细胞增加的能力。这表明 CDP - 胆碱依赖的磷脂代谢在调节铁死亡和免疫逃逸中起关键作用。
- 癌细胞中 DHODH 的失活增强了小鼠模型中 PD - 1 阻断的抗肿瘤活性：在同基因移植小鼠肿瘤模型中，低剂量的 BRQ 与抗 PD - 1 抗体联合使用，显著抑制了肿瘤生长。基因敲除 Dhodh 的癌细胞对抗 PD - 1 治疗更敏感，肿瘤中 CD8+ T 细胞浸润和 IFNγ+ CD8+ T 细胞比例更高。空间转录组学分析还发现，在人类癌症组织中，DHODH 表达水平与细胞毒性 T 细胞浸润呈负相关。这表明 DHODH 在癌细胞逃避 CTL 介导的免疫消除中起关键作用。
研究结论和讨论部分指出，该研究确立了 DHODH 作为肿瘤免疫逃逸关键代谢调节因子的地位。抑制 DHODH 可促进脂质过氧化，使癌细胞更易受 CD8+ T 细胞介导的杀伤，增强 CD8+ T 细胞中 IFNγ 的表达。DHODH 通过调节 CDP - 胆碱水平，影响 PC 合成的肯尼迪途径和磷脂甲基化途径的平衡，进而影响铁死亡和免疫逃逸。虽然 DHODH 抑制剂在临床应用中存在一些问题，但与免疫检查点阻断等免疫疗法联合使用，有望为实体肿瘤的治疗开辟新方向。不过，DHODH 抑制剂对不同细胞类型的影响较为复杂，还需要进一步研究其在非肿瘤细胞中的作用，以更全面地评估其治疗效果。
