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阿尔茨海默病（AD）中 Aβ 斑块形成多样，理解其多态性与疾病关系对 Aβ 靶向疗法意义重大。研究人员整合功能淀粉样显微镜与质谱成像技术开展研究，发现不同类型 Aβ 斑块的差异，明确粗颗粒斑块特征，为 AD 研究和药物开发提供关键依据。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个让人谈之色变的神经退行性疾病，正无情地侵蚀着无数老年人的大脑健康。在全球范围内，超过 65 岁的人群中，有 12% 的人受到它的困扰。患者的大脑就像被施了邪恶的魔法，β - 淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集形成斑块，tau 蛋白过度磷酸化缠结，这些病变逐渐破坏神经元之间的连接，导致记忆丧失、认知障碍等症状，给患者家庭和社会带来了沉重的负担。
随着 Aβ 靶向抗体药物如 lecanemab 和 donanemab 的出现，人们似乎看到了战胜 AD 的曙光。然而，临床试验却给大家泼了一盆冷水：虽然这些药物能减少 Aβ，但并非所有患者在认知和生物标志物方面都有明显改善。这背后的原因，很可能是不同患者体内 Aβ 病理的异质性，Aβ 斑块的结构和组成各不相同，它们就像隐藏在大脑中的 “神秘部队”，以不同的方式影响着疾病的进程。为了揭开这些 “神秘部队” 的面纱，来自瑞典哥德堡大学等多个机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员采用了功能淀粉样显微镜结合深度学习技术，再与质谱成像（MSI）相整合的方法。研究使用的样本来自 12 例散发性 AD（sporadic AD，sAD）患者、6 例家族性 AD（familial AD，fAD）患者以及 5 例认知未受损的淀粉样蛋白阳性（cognitively unimpaired amyloid positive，CUAP）个体的颞叶皮质脑组织。
研究人员通过双 k 均值聚类分析（bisecting k - means clustering analysis，bkm - CA）对 MALDI MSI 数据进行分割，结合 LCO 显微镜成像，识别出不同的斑块形态类型。在 sAD 和 fAD 患者中，除了常见的弥漫性斑块（diffuse plaques，DP）和致密核心斑块（dense - core plaques，CP）外，还发现了一种特殊的粗颗粒斑块（coarse - grained plaques，CGP），而这种斑块在 CUAP 个体中并未出现。通过深度学习模型对 LCO 组织图像进行分类，该模型在测试集中准确率高达 92.3% ，能有效区分不同类型的斑块。
研究人员对不同类型斑块的 Aβ 特征进行分析。在 sAD 患者中，OPLS - DA 分析显示，致密核心斑块与弥漫性斑块的 Aβ 特征存在明显差异，致密核心斑块中 Aβ1 - 40、Aβ11pE - 42 和 Aβ3pE - 42 等水平更高。在 fAD 患者中，棉花羊毛斑块（cotton wool plaques，CWP）和致密核心斑块也能通过 Aβ 特征进行区分。这表明不同类型的斑块在 Aβ 组成上具有特异性，为理解斑块成熟和疾病进展提供了分子层面的依据。
研究人员利用免疫组化和形态学方法，对不同类型斑块与神经毒性指标进行研究。在 sAD 患者中，粗颗粒斑块相比致密核心斑块，对 PHF - 1 的染色更明显，RTN3 染色也更强，说明其神经毒性更高。在 fAD 患者中，虽然两种斑块类型的神经毒性指标染色都为阳性，但粗颗粒斑块在疾病早期更为突出，且其斑块负荷更高。这表明粗颗粒斑块与疾病的发生和进展密切相关。
MALDI MSI 分析显示，粗颗粒斑块中 Aβx - 40 水平较高，包括 Aβ4 - 40、Aβ3pE - 40 和 Aβ1 - 40 等，而 Aβx - 42 水平相对较低。与 CAA 相比，粗颗粒斑块的 Aβ 特征既有相似之处，又存在差异，如 Aβ1 - 40 和 Aβ3pE - 40 在 CAA 中水平更高，而 Aβx - 42 在粗颗粒斑块中水平更高。这些差异为解释两种病变在大脑中的不同沉积和保留机制提供了线索。
在本研究中，研究人员成功开发了一种人工智能增强的多模态化学成像范式，能够在单斑块水平上对不同形态的 Aβ 斑块进行全面的空间表征。研究发现致密核心斑块的形成与 Aβx - 40 的渐进性沉积以及 AβxpE - 42 水平的升高有关，这种差异在非痴呆性淀粉样蛋白阳性个体中也存在。粗颗粒斑块是 AD 特有的一种斑块类型，它具有更高的神经毒性，且在 fAD 患者中更为丰富，与疾病的早期发作相关。该研究为理解 AD 的发病机制提供了新的视角，有助于开发更精准的 AD 治疗策略。此外，这种成像范式还可用于评估药物对 Aβ 斑块的影响，优化动物模型的研究，推动淀粉样蛋白 PET 示踪剂的发展，甚至有望开发出反映斑块特异性生化模式的体液生物标志物。不过，研究也存在一定的局限性，如样本量较小、缺乏疾病进展的动态数据、MALDI MSI 技术对磷酸化肽的敏感性不足等。未来的研究需要进一步克服这些问题，以更深入地了解 AD 的发病机制和治疗靶点。
