间充质干细胞调控肠道菌群与系统性硬皮病的互作机制及治疗潜力

本研究揭示了人脐带源间充质干细胞（hUC-MSCs）通过重塑肠道菌群结构和功能改善博来霉素诱导的系统性硬皮病（SSc）小鼠模型的纤维化表型。研究发现MSCs干预显著降低条件致病菌Akkermansia muciniphila和Parasutterella excrementihominis的丰度，同时促进丁酸产生菌（如Roseburia、Butyricicoccus porcorum）增殖，并纠正硫代谢、色氨酸代谢等紊乱通路，为SSc的菌群靶向治疗提供新策略。

　　

间充质干细胞与系统性硬皮病的治疗突破

系统性硬皮病（SSc）作为一种以多器官纤维化为特征的自身免疫性疾病，目前缺乏有效治疗手段。人脐带源间充质干细胞（hUC-MSCs）因其强大的免疫调节和组织修复能力，在SSc治疗中展现出独特潜力。最新研究发现，hUC-MSCs不仅能直接改善皮肤胶原沉积和真皮增厚，还能通过重塑肠道微生态发挥间接治疗作用。

肠道菌群失衡与SSc病理关联

在博来霉素诱导的SSc小鼠模型中，肠道菌群α多样性虽未显著改变，但物种均匀性明显降低。条件致病菌如Akkermansia muciniphila和Parasutterella excrementihominis异常增殖，而共生益生菌如Ligula intestinalis和Lactobacillus acidophilus则显著减少。值得注意的是，Akkermansia muciniphila的过度增殖可能通过破坏黏液层完整性加剧肠道炎症，这与SSc患者常见的胃肠道症状高度吻合。

MSC干预的菌群重塑效应

hUC-MSCs治疗使SSc小鼠肠道中丁酸产生菌Roseburia hominis、Butyricicoccus porcorum和Gemmiger formicilis的丰度提升2-3倍。这些菌群代谢产生的短链脂肪酸（SCFAs）不仅能维持肠道屏障功能，还能通过表观遗传调控促进调节性T细胞（Treg）分化。与此同时，MSCs使致病性Verrucomicrobia门细菌的相对丰度从7.8%降至2.3%，展现出双向调节能力。

代谢通路的关键调控

通过PICRUSt2功能预测发现，SSc小鼠肠道菌群的硫代谢通路活性升高1.5倍，这与Desulfovibrio piger的增殖相关。该菌产生的过量硫化氢可能破坏肠上皮紧密连接。此外，色氨酸代谢产物犬尿氨酸的积累与SSc患者外周血检测结果一致，可能通过激活芳香烃受体（AhR）通路加剧纤维化。MSCs治疗使这些异常通路的活性恢复至接近正常水平。

临床转化潜力与局限

虽然动物实验证实hUC-MSCs可通过"菌群-代谢-免疫"轴改善SSc，但人类与小鼠菌群组成存在显著差异。临床样本中受糖皮质激素等药物干扰的Lactobacillus丰度变化提示，未来研究需严格控制混杂因素。将2bRAD-M测序技术应用于患者菌群检测，可能为个体化治疗提供更精准的生物标志物。

这项研究首次系统阐释了MSCs通过调控肠道菌群治疗SSc的分子机制，为开发菌群移植联合干细胞治疗的创新方案奠定理论基础。后续研究需进一步解析特定菌株（如Akkermansia muciniphila）在SSc中的精确作用机制，以及丁酸等代谢产物如何增强MSCs的组织修复能力。