编辑推荐：
为解决胃癌早期检测难、晚期疗效差及免疫治疗耐药机制不明等问题，研究人员开展幽门螺杆菌（H. pylori）CagA 毒力因子相关研究。结果表明，H. pylori 感染促进 NLRP3 过表达，影响免疫细胞浸润和预后。该研究为胃癌诊疗提供新策略1213。
胃癌，作为全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，在中国的发病率一直居高不下。这背后，幽门螺杆菌（H. pylori）的广泛感染 “功不可没”。虽然大家都知道 H. pylori 和胃癌关系密切，但具体的分子机制却始终像蒙着一层神秘的面纱。在临床诊疗方面，早期胃癌的检测手段十分有限，很多患者发现时已经是晚期，治疗效果大打折扣，预后情况也不容乐观。即便免疫检查点抑制剂给部分患者带来了希望，可不少人却出现了原发性或获得性耐药，而耐药背后的机制同样让人捉摸不透。在这样的困境下，科研人员决心揭开其中的奥秘，开展相关研究就显得尤为重要。
来自常熟医学检验所、皖南医学院基础医学院、南通大学附属常熟医院等机构的研究人员，针对幽门螺杆菌 CagA 毒力因子介导的信号转导通路展开了深入研究。他们想弄清楚这条通路在 NLRP3 炎性小体（一种能调节免疫反应、参与炎症级联反应的胞质多蛋白复合物）激活过程中扮演着怎样的角色，以及对胃上皮细胞病理变化的影响。同时，评估 NLRP3 表达与临床病理特征的关系，探究其对胃癌患者预后的预测价值，还要搞明白该信号轴如何调控肿瘤免疫微环境中的免疫细胞浸润和分子病理变化，从而为胃癌的诊断和免疫治疗开辟新的道路。这项研究成果发表在了《Scientific Reports》上。
在研究过程中，研究人员运用了多种技术方法。生物信息学分析方面，从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）和 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库获取高通量测序数据、RNA-seq 表达谱和临床记录进行分析；细胞实验上，培养正常胃黏膜细胞系 GES-1 和人胃腺癌细胞系 AGS 并进行 H. pylori 感染实验；还采用了免疫组化、Western blotting 等实验技术检测相关蛋白的表达。
研究结果如下：
- NLRP 炎性小体表达谱及 H. pylori 感染促进胃癌中 NLRP3 过表达：通过对 TCGA 数据库的 RNA-seq 数据分析发现，在 NLRP 炎性小体家族成员中，只有 NLRP3 在肿瘤组织中的 mRNA 水平显著升高。进一步研究表明，H. pylori 感染会导致胃癌组织中 NLRP3 表达上调，免疫组化和 RT-PCR 实验也证实了这一点。这说明 H. pylori 感染是胃癌发生过程中 NLRP3 过表达的重要驱动因素34。
- H. pylori 毒力因子 CagA 通过 miRNA -1290/NKD1/NLRP3 轴促进胃癌细胞焦亡：研究人员将携带或不携带 CagA 毒力因子的 H. pylori 菌株分别与胃黏膜细胞和胃癌细胞共培养，发现 CagA 可激活炎症通路和细胞因子释放，促进细胞焦亡。同时，CagA 还能直接上调胃癌细胞中 miRNA-1290 和 NLRP3 的表达。生物信息学分析和实验验证表明，NKD1 是 miRNA-1290 的靶基因，miRNA-1290 通过抑制 NKD1 表达，进而影响 NLRP3 炎性小体的组装和焦亡信号传导56。
- NLRP3 高表达促进胃癌恶性进展并驱动 M2 巨噬细胞极化：在 AGS 细胞中过表达 NLRP3，细胞的增殖、侵袭和迁移能力明显增强，同时培养上清中与焦亡相关的细胞因子以及 IL-6、IL-10 等细胞因子水平升高。与巨噬细胞共培养实验显示，NLRP3 过表达会使巨噬细胞向 M2 表型极化，而抑制 NLRP3 则会使极化向 M1 表型转变。机制研究发现，NLRP3 通过分泌 IL-6/IL-10 激活巨噬细胞的 JAK2/STAT3 信号通路，从而驱动 M2 极化78。
- NLRP3 调节胃癌微环境中 CD4+ T 细胞和 M2 巨噬细胞浸润：利用 CIBERSORT 分析发现，NLRP3 高表达的肿瘤组织中，Tregs、M0 巨噬细胞等免疫细胞富集，而浆细胞等浸润减少。进一步分析表明，NLRP3 高表达与 M2 巨噬细胞和单核细胞标记物呈正相关，免疫组化结果也显示，NLRP3 高表达的肿瘤中 CD3+、CD4+和 CD206+细胞数量明显增加。这表明 NLRP3 可重塑肿瘤免疫微环境，促进免疫抑制性的 M2 巨噬细胞和 CD4+ T 细胞浸润910。
- NLRP3 高表达促进癌症进展和 M2 巨噬细胞浸润，预示胃癌患者预后不良：对胃癌患者进行分层分析发现，NLRP3 mRNA 水平与肿瘤大小、淋巴结转移、TNM 分期和肿瘤分化程度相关。生存曲线分析表明，高表达 NLRP3 的患者总生存期、无进展生存期和进展后生存期均明显缩短。这说明 NLRP3 过表达是胃癌患者预后不良的一个可靠指标1112。
综合来看，该研究明确了幽门螺杆菌 CagA 诱导的 NLRP3 炎性小体在胃癌免疫细胞浸润中的机制和作用。NLRP3 的过表达与胃癌的恶性进展和不良预后密切相关，它不仅可以作为评估胃癌患者预后的生物标志物，还能成为潜在的治疗靶点。未来，精准调控 NLRP3 的活性或其下游免疫效应，有望重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应，为胃癌的免疫治疗提供新的方向和策略。
