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胃癌（GC）严重威胁人类健康，死亡率高。研究人员整合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）与 TCGA 转录组数据，聚焦胞葬作用相关基因（ERGs）。构建了含 4 基因的预后模型，发现 ERGs 与免疫浸润、治疗反应相关。为胃癌诊疗提供新方向。
在医学领域，胃癌（Gastric Cancer，GC）就像一个 “隐藏的杀手”，悄无声息地威胁着人们的生命健康。它是消化系统中极为恶性的肿瘤，死亡率一直居高不下。中国更是胃癌的 “重灾区”，每年新增病例和死亡人数约占全球的 40% 。由于胃癌早期症状不明显，很多患者确诊时已处于晚期。当前，免疫疗法和化疗联合是主要治疗手段，但不少患者从中获益甚少，5 年生存率依旧很低。因此，寻找有效的治疗靶点，开发精准的预后评估工具和治疗预测方法迫在眉睫。
为了攻克这一难题，郑州大学第一附属医院的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦在胞葬作用（Efferocytosis）相关基因（ERGs）上。胞葬作用是清除体内死亡细胞的重要过程，然而其在胃癌中的作用机制却一直是个未解之谜。研究人员整合了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集和 TCGA 转录组数据，深入探究 ERGs 在胃癌中的奥秘。最终，他们成功构建了一个基于 4 个基因的预后模型，这个模型就像一个 “精准导航仪”，能够有效预测胃癌患者的生存时间和治疗反应。同时，他们还发现 ERGs 与免疫细胞浸润，尤其是 M2 巨噬细胞密切相关。这一研究成果发表在《Scientific Reports》上，为胃癌的治疗和预后评估开辟了新的道路。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从公共数据库（如 GEO、TCGA）获取单细胞 mRNA 测序数据和批量 RNA 测序数据集及临床信息。接着，利用 “Seurat” R 包对 scRNA-seq 数据进行处理、标准化和细胞注释。通过多种 R 包，如 “FindAllMarkers”“AUCell”“Monocle2”“CellChat”“clusterProfile” 等进行基因筛选、评分、轨迹分析、细胞通讯分析和富集分析。还运用 Cox 分析和 LASSO 回归构建预后模型，使用多种方法评估模型准确性和分析免疫浸润、免疫治疗反应及化疗敏感性。
下面来详细看看研究结果：
- 细胞类型鉴定：对 10 个胃癌样本进行单细胞分析，将所有细胞分为 16 个簇，进一步划分为 7 种细胞亚型，包括 T/NK 细胞、B 细胞、巨噬细胞等。其中，T/NK 细胞在胃癌组织中占比最高，B 细胞次之。
- 差异表达 SCERGs 筛选：通过交叉分析，确定了 20 个单细胞胞葬作用相关基因（SCERGs），这些基因大多在巨噬细胞中高表达。GO 和 KEGG 分析显示，它们主要富集在与抗肿瘤免疫相关的功能和信号通路中。
- 基于 SCERGs 表达的细胞类型评分：根据 20 个 SCERGs 的表达水平对细胞进行评分，发现巨噬细胞的 SCERG 活性较高，B 细胞最低。将细胞分为高、低胞葬作用组后，高胞葬作用组主要集中在巨噬细胞。对差异基因的分析表明，133 个 SCERDEGs 富集在与免疫微环境相关的信号通路中。
- 巨噬细胞的发育轨迹和细胞通讯分析：将巨噬细胞进一步细分为 5 个亚群（MAC1 - 5），其中 MAC1 和 MAC4 具有较高的 M2 极化特征。伪时间分析揭示了巨噬细胞亚型的分化转变过程，细胞通讯分析发现巨噬细胞与内皮细胞、基质细胞通讯频繁，与 B 细胞的相互作用最为强烈。
- 列线图模型的建立和验证：通过一系列分析，确定了 4 个独立的预后基因（CXCL3、VCAN、ZFP36 和 MKNK2）并计算基因风险评分。基于此构建的列线图模型在训练集和验证集中都展现出良好的预测性能，高风险组患者的 TNM 分期更高，肿瘤分化更差。
- 基因风险评分与免疫浸润的关联：高风险组患者的 M2 巨噬细胞丰度更高，激活的免疫细胞较少，静止的免疫细胞较多。同时，高风险组的免疫评分和基质评分更高，但肿瘤纯度较低。
- 基因风险评分与免疫治疗预测和药物敏感性的关系：大多数免疫检查点在低风险组表达水平更高，高风险组的 TIDE 评分更高，对免疫治疗的获益可能更少，且对常见化疗药物的敏感性也较差。
在讨论部分，研究人员指出，胃癌具有高度侵袭性和转移性，肿瘤微环境的异质性使得很多患者难以从现有治疗中获益，因此寻找预后标志物和生物标志物至关重要。他们的研究通过多组学方法，揭示了胞葬作用在胃癌发展和免疫浸润中的作用。研究还存在一些局限性，如主要基于已发表数据，胞葬作用影响肿瘤的机制还需更多实验验证。但即便如此，该研究依然为胃癌中胞葬作用的研究提供了有力证据，构建的预后模型有助于医生更准确地评估患者预后，为个性化治疗提供参考，对胃癌的临床诊疗具有重要的指导意义。
