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本文聚焦胎儿酒精谱系障碍（FASD）。研究发现产前乙醇暴露（PE）影响中缝背核（DRN）5 - 羟色胺（5-HT）神经元相关回路，通过增强一氧化氮（NO）信号，分别调节内侧前额叶皮质（mPFC）和外侧缰核（LHb）输入。抑制 mPFC-DRN 回路可减轻 PE 大鼠焦虑行为，为 FASD 治疗提供新靶点。
研究背景
产前乙醇（PE）暴露会引发胎儿酒精谱系障碍（FASD），这是一种常见的可预防性神经发育障碍，影响全球约 7.7‰的儿童和青少年。FASD 患者除认知缺陷外，还常伴有异常应激反应以及焦虑、抑郁等精神疾病。
中缝背核（DRN）的 5 - 羟色胺（5-HT）神经元对调节生理功能和情绪至关重要，其功能障碍与焦虑、抑郁相关。胚胎期，DRN 5-HT 神经元易受乙醇影响，PE 会损害其正常发育、改变 5-HT 合成及相关受体表达。已有研究表明，PE 增强 DRN 5-HT 神经元活动，可能介导 FASD 中的焦虑表型，但具体的 5 - 羟色胺能回路改变尚不清楚。本研究旨在探究 PE 对特定 DRN 5-HT 神经元的影响，并评估化学遗传学抑制相关回路能否改善 PE 大鼠的焦虑样行为。
实验方法
- 动物模型建立：对怀孕的 Sprague Dawley 大鼠进行处理，在孕期第 8 - 20 天，通过胃内灌胃给予 3g/kg/ 次的乙醇（15% w/v 于 0.9% 生理盐水）或等热量的蔗糖溶液（对照组），并补充硫胺素以避免维生素 B1 缺乏。出生后，对幼崽进行处理和饲养，直至实验开始。
- 实验技术手段：运用多种技术，包括逆行标记、光遗传学、化学遗传学、离体电生理学以及免疫组织化学等，来研究相关神经元回路和分子机制。例如，通过在特定脑区注射病毒来标记神经元、表达蛋白，进而研究神经元的电生理特性和神经回路的功能；利用免疫组织化学方法检测神经元中特定蛋白的表达情况。
实验结果
- PE 对 DRNmPFC 5-HT 神经元谷氨酸能突触的影响：DRN 5-HT 神经元向内侧前额叶皮质（mPFC）投射，且接收来自 mPFC 的直接兴奋性输入。研究发现，PE 增强了 DRNmPFC 5-HT 神经元的谷氨酸能突触传递，表现为光刺激 mPFC 纤维诱导的光学兴奋性突触后电流（oEPSCs）幅值增加，配对脉冲比率（PPR）降低；而对来自外侧缰核（LHb）的输入则无显著影响。这表明 PE 对 DRNmPFC 5-HT 神经元谷氨酸能突触具有输入特异性增强作用。
- NO 信号在 PE 诱导的 mPFC - DRNmPFC 5-HT 神经元谷氨酸能突触增强中的作用：神经元型一氧化氮合酶（nNOS）在 DRNmPFC 5-HT 神经元中广泛表达。NO 供体（S）- 亚硝基 - N - 乙酰 - D，L - 青霉胺（SNAP）可增强对照组大鼠 mPFC 谷氨酸能输入的 oEPSC 幅值，但对 PE 大鼠无明显作用，提示 PE 通过增加 NO 信号介导了 mPFC 谷氨酸能输入的增强，且这种调节具有输入特异性。
- PE 对 DRNCeA 5-HT 神经元谷氨酸能突触的影响：DRN 5-HT 神经元也向中央杏仁核（CeA）投射，DRNCeA 5-HT 神经元接收来自 mPFC 和 LHb 的单突触谷氨酸能输入。PE 增加了 mPFC 和 LHb 兴奋性突触的谷氨酸释放概率，表现为 oEPSCs 的 PPR 降低，且对 LHb 输入的影响更为显著。
- NO 信号在 PE 诱导的 DRNCeA 5-HT 神经元谷氨酸能突触增强中的作用：部分 DRNCeA 5-HT 神经元表达 nNOS。SNAP 可增强对照组大鼠 mPFC 和 LHb 输入的 oEPSC 幅值，但对 PE 大鼠无明显作用，表明 PE 通过增加 NO 信号增强了 DRNCeA 5-HT 神经元的谷氨酸能突触传递。
- 抑制 mPFC 输入对 PE 诱导的焦虑样行为的影响：采用化学遗传学方法，抑制 mPFC 向 DRN 投射的神经元活动。结果显示，在对照组大鼠中，抑制该回路可减少基础焦虑样行为；在 PE 大鼠中，抑制该回路能减轻 PE 诱导的焦虑样行为，表现为在旷场实验中，大鼠进入中心区域的次数和停留时间增加，总移动距离也有所增加。
研究结论
本研究揭示了 PE 对 DRN 5-HT 神经元相关谷氨酸能回路的影响。PE 通过增加 NO 信号，分别对 mPFC 和 LHb 输入到不同亚群 DRN 5-HT 神经元的谷氨酸能突触产生特异性增强作用。抑制 mPFC - DRN 神经元回路可减轻 PE 大鼠的焦虑样行为，这为理解 FASD 相关焦虑行为的神经机制提供了新视角，也为开发针对 FASD 的治疗策略提供了潜在靶点。然而，这些神经元回路在介导 PE 诱导的焦虑样行为中的功能相互作用仍需进一步研究。
