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帕金森病（PD）等突触核蛋白病目前诊断困难，常处于疾病晚期。研究人员开展了以 α- 突触核蛋白（α-syn）为靶点的配体化磁性纳米颗粒（LMNP）用于磁共振成像（MRI）诊断的研究。结果显示其能在体内外结合 α-syn 聚集体，区分患病小鼠和正常小鼠，为相关疾病诊断带来新方向。
在神经退行性疾病的研究领域，帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）和多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）等，都有着一个共同的 “罪魁祸首”——α- 突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）的聚集。这些疾病统称为突触核蛋白病（synucleinopathies）。目前，对于突触核蛋白病患者的诊断，主要依赖于体格检查和病史询问，这就导致很多患者在确诊时，病情已经发展到了晚期。因为 α-syn 聚集往往在症状出现之前就已经开始了，如果能够在早期检测到 α-syn 聚集体，那对于患者的诊断和治疗来说，意义重大。然而现有的诊断方法，无论是血液、脑脊液中的生物标志物，还是医学成像手段，都无法准确地确诊疾病或监测疾病的进展。例如，医学核成像技术，虽然能提供一些辅助信息，但存在电离辐射的问题，不能频繁使用。在这样的背景下，美国加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）等机构的研究人员开展了一项研究，致力于开发一种基于 MRI 的安全有效的诊断方法，用于检测大脑中 α-syn 的聚集体，相关研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，使用了 M83 小鼠模型，这是一种会在中枢神经系统神经元中表达人 A53T 变异 α-syn 的转基因小鼠，可模拟 α- 突触核蛋白病。同时运用了免疫印迹、透射电子显微镜、表面等离子共振等技术来检测蛋白结合情况和纳米颗粒的定位等。还通过电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）测定小鼠脑组织中的铁含量，利用 MRI 获取图像并分析相关数据。
下面来看具体的研究结果：
- 理性设计与 α-syn 结合的 11 残基肽：研究人员对 α-syn 聚集关键区域 NACore 进行改造，通过迭代设计出 25 残基肽 R8。ELISA 和表面等离子共振（SPR）实验表明，R8 与 α-syn 原纤维的结合能力比 24mer 更强，其平衡解离常数（Kd）为 0.47 μM 。
- 配体化纳米颗粒在体外的结合特性：将 R8 与胺功能化磁性纳米颗粒（MNPs）偶联制备 R8 - 配体化磁性纳米颗粒（R8 - LMNPs）。ELISA 实验显示，R8 - LMNPs 与 α-syn 原纤维的结合能力强于 24mer - LMNPs，且能与重组 α-syn 原纤维、DLB 和 MSA 患者脑源性原纤维结合，对 α-syn 原纤维具有特异性，不与 tau 原纤维结合，但对淀粉样 β（amyloid-β）原纤维存在非特异性结合。
- R8 - LMNPs 穿越血脑屏障及在小鼠体内的分布：在甘露醇辅助下，R8 - LMNPs 通过尾静脉注射给药后，能穿越 M83 小鼠血脑屏障，在脑干、小脑和海马体等部位观察到电子致密斑点，且在小鼠脑内至少能停留 48 h。
- R8 - LMNPs 作为 MRI 对比剂的效果：R8 - LMNPs 可作为 MRI 对比剂区分 M83 小鼠和年龄匹配的野生型对照小鼠。在注射 R8 - LMNPs 48 h 后，M83 小鼠脑干的平均R2?弛豫率与野生型对照小鼠相比差异显著，且这种差异在有丰富 α-syn 聚集体的脑区更为明显。而在 5xFAD 小鼠和 PS19 小鼠实验中，R8 - LMNPs 不能区分它们与野生型对照小鼠，表明其对 tau 或 amyloid-β 聚集体在体内不存在明显的非特异性结合。
在研究结论和讨论部分，研究人员开发的 R8 - LMNPs 在体外能结合多种来源的 α-syn 原纤维，在甘露醇辅助下可穿越 M83 小鼠血脑屏障，并能作为 MRI 对比剂区分患病小鼠和正常小鼠，这为 PD 和其他突触核蛋白病的诊断提供了新的潜在方法。不过该研究也存在一些局限性，比如 R8 与 α-syn 原纤维的结合亲和力较弱，R8 - LMNPs 对 amyloid-β 存在非特异性结合的可能，且小鼠模型不能完全模拟人类病理。未来还需要进一步研究确定甘露醇是否为 R8 - LMNPs 穿越血脑屏障的必要条件，评估其在早期病变小鼠中的检测效果，并深入研究其药代动力学和药效学特性。但总体而言，这项研究为突触核蛋白病的早期诊断带来了新的曙光，有望推动相关疾病诊断技术的发展，为患者的早期治疗提供更多可能。
