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为探究 CAR-T 细胞疗法后治疗相关髓系肿瘤（t-MN）的发生情况，法国 4 家中心研究人员分析 539 例 B 细胞淋巴瘤患者数据。发现 2 年 t-MN 累积发生率为 4.5%，MCV 和 ICANS 分级是关键风险因素，这为认识 CAR-T 疗法长期并发症提供依据。
CAR-T 细胞疗法在血液学领域掀起了一场革命，为众多 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者带来了新的希望。然而，随着越来越多的患者接受治疗并获得长期缓解，治疗后的长期并发症问题逐渐浮出水面。在临床试验中，新出现的血液疾病常被认为与 CAR-T 细胞治疗无关，但近期美国食品药品监督管理局（FDA）警告称这些患者存在发生继发性原发性恶性肿瘤的风险。特别是治疗相关髓系肿瘤（t-MN），包括骨髓增生异常综合征（t-MDS）和急性髓系白血病（t-AML），正日益受到关注。此前虽有研究涉及 CAR-T 细胞疗法后的继发性恶性肿瘤，但针对 t-MN 的详细研究较少，缺乏对其发生率、风险因素及特征的深入了解。为了填补这些空白，来自法国里尔大学医院、里昂公民医院等 4 家法国中心的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Leukemia》杂志上。
研究人员开展了一项回顾性多中心研究。他们收集了 2017 年至 2023 年间 4 家法国中心 539 例接受 CD19 导向 CAR-T 细胞治疗 B-NHL 患者的数据。通过对这些数据的分析，评估 t-MN 的发生率、相关风险因素以及患者的预后情况。研究中采用了多种技术方法：
- 数据收集与整理：设计统一的数据收集表，收集患者的临床和实验室数据，包括年龄、性别、组织学类型、治疗方案、治疗前各项血液指标、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的分级等。
- 细胞遗传学和基因分析：各中心进行细胞遗传学分析，包括标准中期核型分析和荧光原位杂交，依据欧洲白血病网（ELN）指南对细胞遗传学风险进行分层；采用下一代测序（NGS）检测基因突变，部分患者治疗前样本也进行回顾性 NGS 分析。
- 统计分析：运用多种统计方法，如累积发生率估计、Kaplan-Meier 法估计总体生存、倾向得分匹配（PSM）分析风险因素等 ，使用 R 软件包进行数据分析。
研究结果如下：
- 患者基本特征：539 例患者中，中位年龄 63 岁，多数患者治疗的是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL，53%）。使用的 CAR-T 细胞产品以 axi-cel（59.2%）和 tisa-cel（26.6%）为主，患者先前治疗线数中位数为 2 线。多数患者出现 CRS（86.6%）和 ICANS（35.4%）。共有 29 例患者发生 t-MN，其中 t-MDS 占 62%，t-AML 占 38%。
- 治疗结局：全队列 1 个月总体缓解率为 79%，完全缓解率为 61%。中位总体生存（OS）为 46.1 个月，无进展生存（PFS）为 11.8 个月。NRM 在 1、2、3、4 年的累积发生率分别为 5.4%、9.7%、12%、14.0%，t-MN 在应答患者中 1、2、3、4 年的累积发生率分别为 1.4%、4.5%、7.5%、10%。不同 CAR-T 细胞产品治疗后 t-MN 的累积发生率有所差异，如 brexu-cel 治疗后 2 年 t-MN 累积发生率达 12%，高于其他产品。按共刺激域分类，CD28 共刺激域的 CAR-T 细胞（axi-cel 和 brexu-cel）t-MN 累积发生率在各时间点均高于 4-1BB 共刺激域的产品。
- 风险因素分析：单因素分析显示，较高的再输注年龄、较高的治疗前平均红细胞体积（MCV）和较高的 ICANS 分级与 t-MN 发生风险增加相关。经 PSM 后，较高的 MCV 和 ICANS 分级仍是 t-MN 发生的显著风险因素，CD28 共刺激域的 CAR-T 细胞有更高 t-MN 发生风险趋势，但未达统计学意义。
- t-MN 特征与治疗：29 例 t-MN 患者中，t-AML 患者多为中、高危，多数有染色体异常和基因突变，如 TP53、TET2 等；t-MDS 患者多有高或非常高的 R-IPSS 评分，常见染色体 5 和 7 异常及 TP53 等基因突变 。t-MN 患者中位 OS 为 4.5 个月，t-AML 和 t-MDS 患者分别为 4.5 个月和 6.7 个月。
- 克隆演变分析：对部分患者治疗前和治疗后样本的 NGS 分析发现，14 例有治疗前 NGS 数据的患者中，12 例（85.7%）存在先前已有的突变，TP53 突变最为常见。多数有先前突变的患者在治疗后保留了这些突变，部分患者虽治疗前未检测到 TP53 突变，但治疗后发生 t-MN 时出现该突变。
研究结论和讨论部分表明，该研究首次多中心分析了 CD19 导向 CAR-T 细胞疗法后 t-MN 的风险因素，并采用竞争风险法估计发生率。2 年 t-MN 累积发生率为 4.5%，4 年预计达 10%。t-MN 具有不良的细胞遗传学和分子特征，预后较差。MCV 和 ICANS 分级是 t-MN 发生的关键风险因素，虽 CD28 共刺激域的 CAR-T 细胞与更高 t-MN 风险相关，但需更多研究验证。研究还发现 t-MN 患者常有先前存在的突变，TP53 在克隆持续和进展中起重要作用。不过，该研究存在局限性，如回顾性研究的固有偏倚、t-MN 事件罕见导致统计效力受限、随访时间相对较短等 。尽管如此，该研究为理解 CAR-T 细胞疗法的长期并发症提供了重要依据，有助于临床医生更好地评估患者风险，未来还需进一步研究来验证这些发现，并探索共刺激域和细胞因子对 t-MN 发展的精确影响。
