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为探究奥那西普基因疗法（OA）在晚期脊髓性肌萎缩症（SMA）中的疗效及不良反应，泰国研究人员开展相关观察性队列研究。结果显示，OA 对晚期 SMA 1 型患者临床结局和生存率改善不显著，2 型患者有一定疗效。该研究为 SMA 治疗提供重要参考。
脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种常染色体隐性遗传的运动神经元疾病，就像潜伏在孩子身体里的 “小恶魔”，会导致患者出现肌张力减退、进行性肌肉无力和腱反射消失等症状。它主要是由于生存运动神经元 1（SMN1）基因的纯合缺失，使得功能性生存运动神经元（SMN）蛋白水平降低。SMA 根据发病年龄和运动里程碑的达成情况分为不同类型，其中 1 型最为严重，多数患儿在出生后 6 个月内发病，若不及时干预，通常 11 个月大时就需要永久通气，往往活不过 2 岁；2 型病情稍轻，在 6 - 18 个月发病，患者无法独立行走，还常伴有脊柱侧凸和呼吸功能不全等并发症。
曾经，面对 SMA，医生们常常束手无策，只能依靠物理治疗、职业治疗以及呼吸和营养支持等手段来缓解症状。直到 2016 年，靶向疾病修饰疗法的出现，如诺西那生钠（Nusinersen）、利司扑兰（Risdiplam）、奥那西普基因疗法（Onasemnogene Abeparvovec，OA）等，为 SMA 患者带来了新的希望。然而，目前 OA 在晚期 SMA 患者中的疗效还存在诸多疑问，由于缺乏相关数据，其在已永久通气的晚期 SMA 患者中的应用受到限制。
在泰国，SMA 是儿童中第二常见的神经肌肉疾病，但诊断却困难重重。一方面，泰国没有全国性的新生儿筛查项目，很多患儿不能在早期被发现；另一方面，基因检测仅在少数三级医疗中心开展，且不在政府医保覆盖范围内，这使得确诊过程漫长，许多患者在确诊时病情已经较为严重。之前，泰国也没有批准专门针对 SMA 的治疗方法，直到 OA 和利司扑兰获批，才为患者提供了新的治疗选择。
为了深入了解 OA 在晚期 SMA 患者中的疗效和安全性，泰国玛希隆大学 Siriraj 医院的研究人员 Peerada Pongsakornkullachart、Pimchanok Kulsirichawaroj 等人开展了一项观察性队列研究。该研究成果发表在《Gene Therapy》杂志上，为 SMA 的治疗提供了重要的临床依据。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，他们收集了 2019 年 5 月至 2022 年 4 月在 Siriraj 医院接受 OA 治疗的 SMA 患者作为研究队列，同时纳入了 2006 年至 2021 年未接受任何特异性治疗的 21 例 SMA 1 型患者作为历史对照。其次，在治疗前后，对患者进行了全面的临床和实验室评估，包括血常规、肝功能、心肌酶、血液化学、凝血功能等检查，还通过超声心动图评估心脏功能。此外，运用多种运动功能评分量表，如针对不同年龄段患者的 CHOP - INTEND、HINE - 2、HFMSE、MFM32 和 RULM 等，来系统评估患者的运动功能变化。最后，使用生存分析的方法，对比接受 OA 治疗的 SMA 1 型患者和历史对照的生存情况。
下面来看具体的研究结果：
- 临床特征：研究期间共有 8 例患者接受 OA 治疗，其中 5 例为 SMA 1 型，3 例为 SMA 2 型。SMA 1 型患者症状多在 3 个月时出现，4.8 个月左右确诊，16.7 个月开始治疗，治疗前均需 24 小时有创通气和非口服喂养支持；SMA 2 型患者症状 8 个月出现，14.2 个月确诊，20.3 个月治疗，治疗前无需呼吸和喂养支持。
- 运动结局和生存状态：SMA 1 型患者中，5 例中有 3 例 CHOP - INTEND 评分有所增加，但最终均死亡，中位死亡年龄为 24.7 个月，与历史对照相比，生存时间无显著差异；SMA 2 型患者在随访期间运动评分逐渐增加，且无严重不良事件发生，1 例患者还达到了新的运动里程碑。
- 安全结局：所有患者均出现不良事件，5 例 SMA 1 型患者发生严重不良事件（包括死亡）。最常见的不良事件是转氨酶升高，所有患者都有此情况，呈现两个峰值，但未出现严重肝脏问题。此外，患者还出现血小板计数短暂下降和心脏酶水平波动，但均未引发严重后果。
- 皮质类固醇调整：所有患者均接受泼尼松龙治疗，中位治疗时间为 75 天，根据肝功能调整剂量，多数患者无需增加剂量或更换药物。
在研究结论和讨论部分，该研究表明，OA 对晚期 SMA 1 型患者的临床结局和生存率改善不显著，虽然部分患者运动评分有所提高，但并未达到新的运动里程碑，且所有患者均死亡。这可能与泰国 SMA 患者诊断和治疗延迟，导致病情进展到晚期才接受治疗有关。相比之下，SMA 2 型患者接受 OA 治疗后有较好的疗效，运动功能改善且无严重不良事件。同时，研究中观察到的常见不良事件，如转氨酶升高和血小板计数下降，需要在临床治疗中密切关注。
该研究意义重大，它为 SMA 的治疗提供了重要的现实依据。一方面，强调了早期诊断和治疗 SMA 的重要性，泰国应建立全国性新生儿筛查项目，扩大基因检测范围并纳入医保，以缩短诊断和治疗的延迟时间；另一方面，警示在对严重肌肉无力和已插管的 SMA 1 型患者使用 OA 治疗时要谨慎，需要更严格地选择患者和优化治疗方案。未来，进一步研究早期干预的效果，并将 SMA 治疗纳入医保体系，有望改善 SMA 患者的生活质量，减轻社会负担。
