编辑推荐：
儿童复发或难治性（R/R）成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）预后差，且缺乏儿科 CAR-T 治疗数据。研究人员开展 CD19 CAR-T 细胞治疗 R/R 成熟 B-NHL 的临床试验，12 例患者接受治疗，均有响应。这为相关治疗提供参考，推动了儿科 B-NHL 治疗的发展。
在儿童癌症的治疗领域，淋巴瘤是一个不可忽视的难题。儿童成熟非霍奇金淋巴瘤（NHL）大多是起源于 B 细胞的高级别侵袭性淋巴瘤 ，像伯基特淋巴瘤（BL）、弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）等。这些淋巴瘤常常在患儿体内广泛播散，甚至会侵犯骨髓或中枢神经系统。
目前，对于初治的这类侵袭性淋巴瘤患儿，通常采用短期、强化的多药化疗，并联合利妥昔单抗治疗，多数组织学类型的患儿 5 年预后良好。然而，复发或难治性（R/R）成熟非霍奇金 B 细胞淋巴瘤患儿的治疗却困难重重。他们往往接受强化化疗和自体干细胞移植（ASCT），但预后依然不佳，尤其是经过现代基于利妥昔单抗治疗后复发的患儿，情况更为糟糕。
自 2010 年 CD19 导向的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞首次报道以来，它已成为成人复发 / 难治性成熟 B-NHL 二线或三线治疗的标准方案 。在成人中，使用阿基仑赛（Axicabtagene ciloleucel）、瑞基奥仑赛（Lisocabtagene maraleucel）和替沙仑赛（Tisagenlecleucel）治疗复发 / 难治性 DLBCL 和 PMBCL，完全缓解率分别可达 40 - 60% 和 60 - 70% 。不过，儿童 R/R B-NHL 的相关数据却极为匮乏，这一现状促使研究人员积极探索，以填补这一空白。
以色列的研究人员在《Bone Marrow Transplantation》杂志发表了一项重要研究。他们开展了一项单中心 2 期临床试验，旨在探究 CD19 CAR-T 细胞治疗儿童 R/R 成熟 B-NHL 的疗效与安全性。
研究人员采用的主要技术方法包括：首先，从患者体内采集自体外周血单个核细胞，经过白细胞分离术、激活后，用编码在 MSGV 逆转录病毒上的 FMC63-CD28-CD3ζ CAR 进行转导。在细胞输注前，患者需接受氟达拉滨（25mg/m2/ 天，共 3 天）和环磷酰胺（900mg/m2，共 1 天）的淋巴细胞清除预处理。同时，利用流式细胞术或 qPCR 监测外周血中 CAR-T 细胞的扩增情况。此外，依据 ASTCT 指南对 CAR-T 相关毒性进行分级，按照卢加诺分类标准评估患者的治疗反应。
在患者特征方面，研究共纳入 13 例 R/R 非霍奇金淋巴瘤患儿，其中 12 例接受了 CD19 CAR-T 细胞治疗。患儿的中位年龄为 11 岁，之前平均接受过 2 线治疗。7 例为 BL / 白血病，4 例为 PMBCL ，1 例为 DLBCL，1 例为 PMBCL 和 DLBCL 的复合淋巴瘤。9 例患者在淋巴细胞清除时疾病处于活动期，1 例有骨髓微小残留病，2 例处于缓解期。
CAR-T 治疗及毒性方面，除 1 例患者外，其余患者均成功制备 CAR-T 细胞。8 例患者发生细胞因子释放综合征（CRS），其中 1 例 3 级，1 例 2 级，6 例 1 级；6 例患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），4 例 1 级，2 例 4 级 。血液学毒性也较为常见，11 例患者出现中性粒细胞减少，2 例出现 4 级血小板减少。所有患者在第 28 天均出现 B 细胞发育不全。
治疗反应上，11 例患者外周血中有 CAR-T 细胞扩增，12 例可评估患者在 30 天内均对 CAR-T 细胞治疗有反应，6 例达到完全缓解（CR），2 例（均为 PMBCL）达到完全代谢缓解（CMR），4 例部分缓解（PR） 。2 例 CMR 患者在 3 - 6 个月时达到 CR，2 例 PR 患者在治疗后 6 个月和 12 个月进展，另 2 例 PR 患者在 3 个月和 6 个月评估时转为 CR。
复发和生存情况，2 例 BL 患儿在缓解期接受异基因造血干细胞移植（allo - HSCT）后 30 天内复发，1 例死亡，1 例接受抗体治疗后最终也因病去世。其余 10 例缓解期患者未接受后续治疗，其中 3 例复发。中位无事件生存期为 15.2 个月，中位总生存期未达到，2 年无事件生存率为 40%，总生存率为 61%。
研究结论显示，CD19 CAR-T 细胞治疗儿童 R/R 成熟 B-NHL 总体反应率达 100% ，但不同疾病类型的患儿预后存在差异。PMBCL 患儿预后相对较好，而 BL 患儿长期生存率较低。虽然该治疗毒性显著，但与其他报道的 CD28 共刺激 CAR-T 细胞治疗的毒性结果相似。
此研究意义重大，它为儿童 R/R B-NHL 的治疗提供了重要的数据参考，表明 CAR-T 细胞治疗在这一领域具有一定的潜力。对于 PMBCL 患儿，CAR-T 细胞治疗或许可作为挽救治疗或巩固治疗的选择；对于 BL 患儿，尽管目前 CD19 CARs 治疗效果不佳，但为后续探索双特异性 CAR-T 细胞、序贯输注针对不同抗原的 CAR-T 细胞或添加靶向 CD20 的双特异性抗体等治疗策略提供了方向，推动了儿童 R/R B-NHL 治疗的进一步发展。
