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鼻咽癌（NPC）死亡率高，牛磺酸代谢与 NPC 预后关系不明。研究人员开展牛磺酸代谢相关基因（TMRGs）在 NPC 中作用的研究。构建基于 ABCB1、GORASP1 和 EZH2 的预后模型，发现其与免疫微环境、药物敏感性相关。为 NPC 治疗提供新思路。
在癌症研究的领域中，鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）一直是备受关注却又充满挑战的对象。NPC 是一种起源于鼻咽部的上皮恶性肿瘤，在东南亚和中国南方地区发病率较高。尽管过去几十年放化疗策略有所进步，早期患者生存率有所提高，但晚期 NPC 患者的 5 年生存率仍低于 40% ，复发和远处转移是导致患者死亡的主要原因。目前，NPC 的早期诊断和预后评估面临困难，寻找有效的生物标志物对改善 NPC 治疗效果至关重要。
牛磺酸（Taurine）作为人体中含量最丰富的游离氨基酸，具有多种生理功能，如渗透调节、抗氧化、免疫调节等。近年来研究发现，牛磺酸对多种癌症具有生长抑制作用，还能增强化疗效果并减轻毒副作用。此前研究已证实牛磺酸对 NPC 细胞增殖有抑制作用且能诱导其凋亡，但牛磺酸代谢与 NPC 预后之间的关系尚未明确。探索这一关系，或许能为 NPC 治疗开辟新的代谢疗法路径。
基于此背景，桂林医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科等机构的研究人员开展了相关研究。该研究成果发表在《Amino Acids》杂志上，为 NPC 的治疗和预后评估带来了新的曙光。
研究人员开展这项研究时，用到了多种关键技术方法。在数据获取上，从多个基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）下载 NPC 的表达矩阵和临床信息，并以头颈部鳞状细胞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma，HNSCC）数据集作为验证队列。通过 R 语言的 “limma” 包筛选牛磺酸代谢相关的差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs） ，利用 “clusterProfiler” 包进行基因本体论（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析。采用单因素和多因素 Cox 回归分析、最小绝对收缩和选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO）回归分析构建预后模型。运用 CIBERSORT 和单样本基因集富集分析（single-sample Gene Set Enrichment Analysis，ssGSEA）等方法分析免疫细胞浸润情况，用 “pRRophetic” 包计算化疗药物的半最大抑制浓度（Half-maximal Inhibitory Concentration，IC50）评估药物敏感性。此外，还通过免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）实验、分子对接和单细胞测序进行验证。
下面来看具体的研究结果：
- 牛磺酸代谢相关 DEGs 的鉴定和富集分析：以错误发现率（False Discovery Rate，FDR）<0.05 为筛选标准，对多个 GEO 数据集进行差异分析，得到 31 个共享的牛磺酸代谢相关 DEGs。PPI 网络显示这些基因存在广泛的蛋白质相互作用。GO 富集分析表明，相关生物过程主要涉及对外源刺激的反应、循环系统中的血管过程等；细胞成分主要包括膜筏、膜微区等；分子功能主要包括 ABC 型外源性转运体活性等。KEGG 分析显示，这些 DEGs 主要富集在癌症中的微小核糖核酸（MicroRNA，miRNA）、卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染等通路。
- 预后模型的构建和验证：单因素 Cox 回归分析确定了 9 个与 NPC 预后显著相关的基因。LASSO Cox 回归进一步筛选出 6 个基因，多因素 Cox 回归最终确定 ABCB1、EZH2 和 GORASP1 这 3 个基因构建 NPC 预后模型。根据风险评分将患者分为高、低风险组，主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）显示两组存在显著差异。生存分析表明，高风险组患者死亡率更高，无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）更短。时间依赖性受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线分析显示该模型具有较强的预后预测能力，在 TCGA-HNSCC 队列中也得到了验证。
- 免疫活性和肿瘤微环境：通过 CIBERSORT 算法分析发现，高低风险组之间 6 种免疫细胞亚型存在显著差异。低风险组中幼稚 B 细胞、记忆 B 细胞和 γδ T 细胞更丰富，高风险组中活化的自然杀伤（Natural Killer，NK）细胞、活化的树突状细胞和活化的肥大细胞浸润密度更高 。多种免疫功能评分在低风险组更高，这表明低风险组患者免疫反应更活跃，预后可能更好。此外，低风险组的免疫检查点基因 CTLA4、BTLA 和 PDCD1 表达水平更高，提示该模型可用于评估 NPC 免疫治疗反应。
- 药物敏感性分析：计算两组患者常用化疗药物的 IC50 值发现，高风险组对吉非替尼和全反式维甲酸（ATRA）的 IC50 值显著高于低风险组，说明高风险组患者可能无法从这两种药物治疗中获益；而多西他赛、厄洛替尼、吉西他滨和阿霉素可能是治疗高风险患者的潜在候选药物。
- 免疫组化验证：对 36 例 NPC 患者的肿瘤组织、癌旁组织和 24 例正常鼻咽组织进行免疫组化分析，结果显示 NPC 组织中 ABCB1 和 GORASP1 蛋白表达较正常鼻咽上皮组织显著下调。ROC 曲线分析证实了 ABCB1 和 GORASP1 在 NPC 中的诊断潜力，虽然 GORASP1 免疫组化评分与 NPC 患者病理特征关系的统计意义不显著，但 ABCB1 在 T 分期和临床分期上具有统计学意义，进一步验证了它们在 NPC 中的预后价值。
- 分子对接和单细胞测序分析：分子对接结果显示，牛磺酸与 ABCB1、EZH2 和 GORASP1 具有较强的亲和力，能形成氢键和疏水相互作用。单细胞测序分析发现，GORASP1、ABCB1 和 EZH2 在不同细胞类型中的表达和分布存在显著差异，这有助于明确这些关键基因在特定细胞类型中的功能。
在研究结论和讨论部分，研究人员通过筛选核心基因、构建风险预测模型以及多维度实验验证，明确了牛磺酸代谢相关基因在 NPC 进展和预后中的关键作用，以及潜在的临床应用价值。功能分析表明，牛磺酸代谢可能通过调节 miRNA 介导的分子功能影响 NPC 进展。免疫分析发现高低风险组免疫细胞浸润和免疫功能存在显著差异，这与 NPC 患者预后相关，也暗示基于代谢风险评分的分层可能是预测免疫检查点阻断治疗反应的有前景的生物标志物，但还需进一步研究验证。研究中涉及的 ABCB1、EZH2 和 GORASP1 这 3 个基因均与肿瘤预后相关，且牛磺酸与这些基因存在潜在功能相互作用。未来研究可进一步探索这些基因与肿瘤细胞和免疫细胞的相互作用机制，以及它们与 NPC 患者血清牛磺酸水平的关系，为 NPC 的个性化精准治疗提供新方向。这项研究为深入理解 NPC 的发病机制和开发新的治疗策略提供了重要依据，具有重要的科学意义和临床应用前景。
