编辑推荐：
为探究肿瘤生物学和生殖系致病变异（GPV）对早期乳腺癌化疗的影响，研究人员回顾性分析 BRCA1/2 和 PALB2 相关乳腺癌治疗情况。结果显示化疗率在不同变异类型中有差异，预诊认知与更低化疗需求相关。该研究为临床决策提供依据。
在乳腺癌的防治领域，一直存在着诸多谜题等待解开。携带生殖系 BRCA1
/2 和 PALB2 基因致病变异的人群，虽因加强监测能在乳腺癌诊断时处于更早期阶段，可肿瘤生物学特性以及这些特定的致病变异（以往被称为 “突变”），究竟如何影响早期疾病患者接受化疗的情况，却鲜为人知。而且，不同基因变异携带者的乳腺癌生物学亚型差异明显，像约 72% 的 BRCA1 携带者和 22 - 34% 的 BRCA2、PALB2 携带者会患上三阴乳腺癌（TNBC），这是一种侵袭性极强的亚型，哪怕肿瘤在诊断时体积较小，往往也离不开化疗。此外，BRCA2 和 PALB2 相关乳腺癌多为激素受体阳性、人表皮生长因子受体阴性（ER
+HER2
-），但这类肿瘤增殖活跃，21 基因复发评分较高，同样常需化疗。同时，对于 BRCA1
/2 或 PALB2 基因致病变异的预诊认知，虽能助力增强筛查和实施降低风险的乳房切除术，可它对乳腺癌诊断和治疗的影响仍不明确。基于这些问题，来自加拿大麦吉尔大学（McGill University）等机构的研究人员展开了一项多中心回顾性队列研究，旨在深入剖析相关因素，为未患病的 BRCA1
/2 和 PALB2 携带者提供未来诊断为早期乳腺癌时化疗可能性的参考依据。该研究成果发表在《Hereditary Cancer in Clinical Practice》上。
研究人员在获得犹太总医院（Jewish General Hospital）和麦吉尔大学健康中心（McGill University Health Centre）机构审查委员会批准后，回顾性分析了 2002 年 1 月至 2022 年 1 月期间，加拿大蒙特利尔两所麦吉尔大学附属医院中，确诊携带 BRCA1/2 或 PALB2 生殖系致病变异，且至少患有一次原位或 I - III 期浸润性乳腺癌女性患者的医疗记录。他们依据美国医学遗传学学院（ACMG）的五级分类标准注释变异，纳入致病或可能致病的变异，排除意义不明、可能良性或良性变异，同时排除未诊断为乳腺癌、初诊即为 IV 期乳腺癌以及病理或系统治疗细节不明的患者。主要观察指标为首次诊断乳腺癌时是否接受化疗（包括新辅助或辅助化疗），化疗定义为包含蒽环类、紫杉类和 / 或铂类方案的全身治疗。研究人员收集患者的基因变异类型、年龄、家族病史、预诊认知等信息，运用描述性统计、卡方检验和 Fisher 精确检验等方法进行数据分析。
研究结果
- 队列特征：从 895 名已知携带 BRCA1/2、PALB2 或其他乳腺癌易感基因致病变异的患者中，筛选出 309 名 BRCA1/2 和 PALB2 阳性且患可手术乳腺癌的女性，其中 BRCA1 携带者 160 人（51.8%），BRCA2 携带者 130 人（42.1%），PALB2 携带者 19 人（6.1%）。整体队列诊断乳腺癌时的中位年龄为 43 岁，不同基因变异携带者的年龄、临床特征和治疗方式存在差异。例如，BRCA2 携带者更易患导管原位癌，BRCA1 相关乳腺癌发病更早、分级更高、三阴乳腺癌比例更高，而 BRCA2 和 PALB2 相关浸润性乳腺癌更易出现淋巴结阳性，且多为 ER+HER2-亚型。在治疗方式上，36% 的患者接受新辅助系统治疗，约 48.4% 的患者接受保乳治疗，其余接受乳房切除术，不同基因变异组间无差异。
- 化疗情况：总体而言，70.9% 的患者接受了化疗，化疗接受率因基因变异类型和诊断年龄而异。BRCA1 和 PALB2 携带者、30 岁以下确诊的早发性乳腺癌患者化疗接受率超 80%，BRCA2 携带者仅 56.9%，60 岁以上患者仅 11.3%。浸润性乳腺癌中，更高的组织学分级、肿瘤大小和淋巴结阳性与化疗接受显著相关。三阴乳腺癌患者化疗接受率达 90.0%，ER+HER2-浸润性乳腺癌患者为 74%，HER2+浸润性乳腺癌患者为 91.7%。在 T1N0 疾病亚组分析中，89 名患者里，BRCA1 患者化疗接受率为 78.9%，BRCA2/PALB2 患者为 59.5%，这主要是因为 BRCA1 携带者中三阴乳腺癌比例高（56%）。
- 预诊认知与治疗关系：72 名（23.3%）预诊知晓基因变异的患者，与诊断后检测的患者相比，乳腺癌诊断年龄、乳腺癌或胰腺癌家族史、基因变异分布无显著差异，但卵巢癌家族史更常见，更常参与 MRI 筛查。诊断乳腺癌时，虽肿瘤组织学、分级和生物学亚型无差异，但预诊知晓患者的肿瘤多由 MRI 检测发现，侵袭性肿瘤更小、淋巴结阴性比例更高，临床异常或可触及肿块的比例更低。预诊知晓患者在首次手术时更常接受双侧乳房切除术，辅助放疗使用更少，化疗和辅助内分泌治疗的可能性也更低。
研究结论与讨论
该研究表明，BRCA1/2 和 PALB2 相关乳腺癌患者化疗接受率较高，即便在早期 T1N0 疾病阶段也是如此。BRCA1 相关乳腺癌因三阴乳腺癌比例高，化疗需求大。预诊知晓基因变异与肿瘤更小、淋巴结阴性相关，可降低化疗和内分泌治疗需求。这一研究为临床医生为 BRCA1/2 和 PALB2 携带者提供治疗建议时提供了重要参考，帮助患者更好地了解病情和治疗选择。不过，研究存在局限性，如回顾性队列设计、研究期间化疗指征变化、缺乏化疗决策依据、PALB2 亚组样本量小等。未来还需更多研究，如评估绝经前预防性输卵管卵巢切除术、激素替代疗法和内分泌预防对后续乳腺癌发生、肿瘤生物学和化疗接受的影响，以完善乳腺癌防治策略。
