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膀胱癌（BCa）治疗面临顺铂耐药和高恶性等难题。研究人员开展 LIMA1 对 BCa 细胞作用及机制的研究，发现 LIMA1 可抑制 BCa 细胞恶性行为、降低顺铂耐药，或成治疗新靶点，为 BCa 临床治疗提供新思路。
膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，在全球癌症发病率中排名第十。据国际癌症研究机构 2020 年发布的数据显示，每年约有 50 万人被首次诊断出患有膀胱癌，超过 20 万人因此病失去生命。目前，临床治疗膀胱癌的方法多样，包括手术、放疗、化疗、免疫治疗以及膀胱灌注等。其中，以顺铂为基础的化疗是膀胱癌的一线治疗策略，顺铂联合吉西他滨更是被公认为标准化疗方案。然而，现实却很残酷，接受顺铂联合吉西他滨或单独使用顺铂作为膀胱切除手术前后辅助化疗的患者，其中位总生存时间仅 14 个月。这主要是因为癌细胞会产生顺铂耐药性，而且膀胱癌患者术后 5 年生存率低、肿瘤复发风险高，这与癌细胞容易浸润邻近肌肉层并转移到远处部位密切相关，尤其是侵袭性和转移性膀胱癌患者，5 年生存率还不到 5%。因此，寻找新的治疗靶点，阻止癌细胞的侵袭和转移，降低其对顺铂的耐药性，对挽救患者生命至关重要。
在这样的背景下，南京医科大学常州武进人民医院、江苏大学附属武进医院以及徐州医科大学武进临床学院的研究人员展开了一项重要研究。他们聚焦于 LIM 结构域和肌动蛋白结合蛋白 1（LIMA1[9]），旨在探索 LIMA1 对膀胱癌细胞的影响及其潜在分子机制。该研究成果发表在《BMC Medical Genomics》杂志上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，收集了常州武进人民医院 3 例膀胱癌患者手术切除的肿瘤组织和癌旁正常组织样本。然后，利用实时定量 PCR（RT - qPCR）和蛋白质免疫印迹（Western blot）技术，检测 LIMA1 基因在临床组织样本和细胞模型中的表达情况。同时，通过细胞转染技术，在 J82 细胞系中敲低 LIMA1，在顺铂耐药的 J82/CR 细胞系中过表达 LIMA1。此外，采用集落形成实验评估细胞增殖能力，MTT 实验检测细胞的顺铂耐药性，Transwell 实验探究细胞的迁移和侵袭能力。
研究结果如下：
- LIMA1 在膀胱癌组织和细胞中表达下调：研究人员通过 MTT 实验验证了 J82/CR 细胞构建成功，其 IC50值和细胞存活率均高于 J82 细胞。RT - qPCR 结果显示，膀胱癌患者肿瘤组织中 LIMA1 mRNA 水平显著低于癌旁正常组织；在细胞模型中，J82 和 J82/CR 细胞的 LIMA1 mRNA 和蛋白质水平均低于 SV - HUC - 1 细胞，且 J82/CR 细胞的 LIMA1 表达水平更低。这表明 LIMA1 的低表达可能与膀胱癌细胞的顺铂耐药有关。
- LIMA1 过表达抑制膀胱癌细胞增殖和顺铂耐药：通过转染技术成功敲低或过表达 LIMA1 后，集落形成实验表明，敲低 LIMA1 的 si - LIMA1 组细胞形成的集落数明显多于对照组，而过表达 LIMA1 的 LIMA1 组集落数少于对照组，说明 LIMA1 过表达可抑制膀胱癌细胞增殖。MTT 实验结果显示，si - LIMA1 组细胞的 IC50值和存活率高于对照组，LIMA1 组则低于对照组，证明 LIMA1 能够抑制膀胱癌细胞的顺铂耐药性。
- LIMA1 过表达抑制膀胱癌细胞迁移和侵袭：Transwell 实验结果显示，敲低 LIMA1 的细胞迁移和侵袭能力明显增强，而过表达 LIMA1 的细胞这些能力则减弱。Western blot 检测上皮 - 间质转化（EMT）过程中关键蛋白水平变化发现，敲低 LIMA1 会降低 E - cadherin 蛋白水平，升高 N - cadherin 和 Snail 蛋白水平；过表达 LIMA1 则产生相反效果。这说明 LIMA1 过表达可抑制膀胱癌细胞的迁移、侵袭和 EMT 过程。
- LIMA1 过表达下调膀胱癌 Wnt/β - catenin 信号通路：Western blot 检测 Wnt/β - catenin 信号通路关键蛋白发现，敲低 LIMA1 会使 Wnt3a、β - catenin 和 C - myc 蛋白水平升高，过表达 LIMA1 则使其降低。这表明 LIMA1 可调节膀胱癌 Wnt/β - catenin 信号通路，低表达激活该通路，高表达抑制该通路。
- Wnt/β - catenin 通路激活部分抵消 LIMA1 对膀胱癌细胞的影响：用 Wnt/β - catenin 通路激活剂 LiCl 处理过表达 LIMA1 的 J82/CR 细胞后发现，LiCl 部分逆转了 LIMA1 对膀胱癌细胞存活、顺铂耐药、增殖、迁移和侵袭的抑制作用。这表明 LIMA1 至少部分通过调节 Wnt/β - catenin 信号通路发挥对膀胱癌细胞的抗肿瘤作用。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：LIMA1 在膀胱癌中呈低表达状态，它可通过负向调节 Wnt/β - catenin 信号通路，抑制膀胱癌细胞的增殖、迁移、侵袭和 EMT 过程，同时降低癌细胞的顺铂耐药性。这一研究首次证实了 LIMA1 在膀胱癌中的重要作用，为膀胱癌的临床治疗提供了新的潜在靶点和理论依据，具有重要的意义。不过，该研究也存在一定局限性，如未进行动物实验，无法在体内观察 LIMA1 对膀胱癌进展的影响；而且激活 Wnt/β - catenin 信号通路仅部分逆转 LIMA1 的抗肿瘤作用，提示可能还有其他信号通路参与 LIMA1 对膀胱癌的调节。未来还需要进一步深入研究，全面探究 LIMA1 在膀胱癌中的具体分子机制，为膀胱癌的治疗开辟更有效的新途径。
