多组学整合揭示乳酸代谢相关基因特征及 PYGL 对 HNSCC 预后与免疫治疗疗效的预测价值

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）治疗面临挑战，乳酸代谢相关基因（LMRGs）在其中的作用不明。研究人员构建 LMRGs 预后模型并研究其与免疫特征、免疫治疗疗效关系。结果发现该模型可分层患者，PYGL 影响免疫微环境。为 HNSCC 治疗提供新方向。

　　在癌症的研究领域中，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）如同一个难以攻克的 “堡垒”，严重威胁着人类的健康。它是全球第六大常见恶性肿瘤，每年都有大量新发病例和因癌死亡病例。尽管医疗技术不断进步，但仍有超半数患者确诊时已处于疾病晚期，5 年生存率较低。探寻疾病相关的预后生物标志物，对于提高 HNSCC 早期检测率和开发创新治疗方法、改善患者生存状况至关重要。

乳酸代谢，曾被视为癌症代谢中无足轻重的 “配角”，如今却逐渐展现出其在癌症发生和肿瘤微环境（TME）中的关键作用。乳酸不再仅仅被看作是无氧糖酵解的废物代谢产物，新的研究表明它参与了多种致癌机制，如免疫抑制、代谢调节、血管生成和转移等。肿瘤微环境显著影响着机体对恶性肿瘤的免疫反应，随着癌症进展，肿瘤代谢活动产生的乳酸等副产物会抑制抗肿瘤免疫反应。此前的研究还发现，血清乳酸脱氢酶（LDH）水平能预测非小细胞肺癌患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床反应，这提示乳酸代谢相关指标可能在癌症治疗中具有重要价值。然而，乳酸代谢相关基因（LMRGs）在 HNSCC 中的预后意义以及肿瘤微环境在其中的具体作用，仍有待进一步明确。

为了深入了解这些问题，福建医科大学附属肿瘤医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们通过多组学整合分析，深入探究乳酸代谢相关基因在 HNSCC 中的作用，旨在构建能够预测 HNSCC 患者预后和免疫治疗疗效的模型，为临床治疗提供有力的支持。该研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。

研究人员运用了多种关键技术方法来开展此项研究。在数据收集方面，从癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取了 501 例 HNSCC 患者的 mRNA 表达谱和临床数据，同时从基因表达综合数据库（GEO）获取独立验证数据集，并收集了福建肿瘤医院 192 例鼻咽癌（HNSCC 的一种亚型）患者的转录组数据。在分析方法上，利用 R 语言中的 “limma” 包筛选差异表达基因，通过最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归构建预后模型；运用基因集富集分析（GSEA）探究基因集在高低风险组中的差异表达；借助单细胞测序分析肿瘤微环境中不同细胞类型的乳酸代谢情况等。

研究结果如下：

1. 构建预后模型：通过对 TCGA 数据的分析，研究人员鉴定出 23 个差异表达的 LMRGs，并利用其中 16 个构建了预后风险模型。该模型能有效将 HNSCC 患者分为高、低风险组，高风险组患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）明显较差。这一结果在 GEO 数据库和福建肿瘤医院队列中得到了验证。此外，构建的列线图能较好地预测患者 1 年、3 年和 5 年的 OS 率。
2. 风险模型与临床参数的关系：风险评分与 T3 - 4 期、HPV 阴性、神经周围浸润（PNI）阳性以及疾病稳定 / 进展（SD/PD）等临床特征相关。在不同 TNM 分期、HPV 状态、PNI 状态、淋巴血管浸润（LVI）状态和临床结局的患者中，风险评分也具有显著的预后区分能力。
3. 基因集富集分析结果：低风险表型富集了多种免疫相关通路，如 T 细胞激活调节、抗原加工和呈递等；高风险表型则富集了糖酵解、糖原合成过程等癌症代谢和致癌生物学过程相关通路。这表明高风险评分与癌症代谢和肿瘤发生密切相关。
4. 风险模型与肿瘤微环境的关系：低风险 HNSCC 患者的免疫和估计评分更高，肿瘤纯度更低。风险特征与多种免疫调节因子呈显著负相关，且低风险组在癌症免疫周期的多个步骤中表现更优，肿瘤浸润免疫细胞（TIICs）如 DC 细胞、CD8⁺ T 细胞和 B 细胞的浸润水平更高。此外，低风险组的 T 细胞炎症基因表达谱（GEP）和免疫细胞溶解活性（CYT）更高，T 细胞受体（TCR）和 B 细胞受体（BCR）多样性也更高，对免疫治疗的反应更好。
5. 单细胞免疫景观和细胞通讯：单细胞测序分析发现，恶性细胞的乳酸代谢风险评分最高，且处于高代谢状态。低风险组中浸润的调节性 T 细胞（Tregs）更多，CD8⁺ T 细胞比例更高，恶性细胞水平更低。高、低风险组之间的细胞通讯和信号通路存在差异，且高风险组的某些转录因子（TFs）被激活，而另一些被抑制。
6. PYGL 的作用研究：通过算法筛选出 PYGL 作为 16 个 LMRG 风险特征中最重要的预后基因。研究发现，PYGL 在肿瘤组织中的表达高于癌旁组织，且与风险评分显著正相关。PYGL 与乳酸代谢密切相关，缺氧可诱导其表达和乳酸积累。此外，PYGL 还影响肿瘤微环境中浸润免疫细胞的功能，抑制 M1 巨噬细胞极化，与 CD8⁺ T 细胞浸润呈负相关，并与免疫检查点抑制剂的临床反应相关。
7. 潜在药物筛选：研究人员通过分析 PYGL 与药物敏感性的关系，利用 AutoDock 4.2 进行虚拟筛选，发现埃 lesclomol 等药物与 PYGL 有较强相互作用。埃 lesclomol 可诱导铜依赖性细胞死亡，在 PYGL 敲低细胞中，其与铜离子联合使用可增加细胞死亡，显示出作为 HNSCC 治疗药物的潜力。

研究结论和讨论部分指出，本研究构建的基于 LMRGs 的预后模型，不仅能有效预测 HNSCC 患者的生存情况，还与肿瘤免疫微环境密切相关。PYGL 作为关键生物标志物，在调节乳酸代谢和免疫抑制方面发挥着重要作用，靶向 PYGL 有望增强免疫治疗的疗效。然而，该研究也存在一些局限性，如样本量可能不足，需要更多独立队列进行验证；不同 HNSCC 亚型的研究还不够细致，需要进一步分析以提供更精准的个性化治疗；对 PYGL 在肿瘤微环境中的基础过程以及对 HNSCC 增殖和转移潜能的影响，还需要更多功能研究。尽管如此，这项研究为未来 HNSCC 的临床治疗策略提供了重要的理论基础，通过调节肿瘤的代谢和免疫景观来改善患者预后具有广阔的应用前景。