揭秘哮喘 “帮凶”：ETS2如何借 ANT2加剧气道炎症

为探究 ETS2在哮喘中的作用，研究人员分析临床标本、细胞及小鼠模型。发现哮喘患者和小鼠肺上皮细胞中 ETS2表达增加，它通过调节 ANT2介导的线粒体 dsRNA 水平加重炎症，靶向上皮 ETS2或为哮喘治疗新策略。

　　哮喘，作为一种常见的慢性呼吸道疾病，像一个隐匿在暗处的 “呼吸杀手”，悄无声息地影响着全球无数人的健康。它的发病机制十分复杂，遗传、环境、免疫系统等多方面因素交织其中，让科学家们在探索其奥秘的道路上困难重重。在众多可能与哮喘相关的基因中，E26 转化特异性 2（ETS₂）逐渐进入了研究人员的视野。虽然之前有研究关注过 ETS₂与哮喘的关系，但它在哮喘发生发展过程中的具体作用以及相关机制却一直是个未解之谜。此外，线粒体双链 RNA（dsRNA）在免疫反应中的角色也引发了广泛关注，它与哮喘炎症之间的联系同样模糊不清。为了揭开这些谜团，同济大学附属同济医院等研究机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Respiratory Research》杂志上。

研究人员为了深入探究 ETS₂在哮喘中的作用，运用了多种关键技术方法。他们选取了哮喘患者和健康对照者的支气管样本进行单细胞转录组测序分析，获取细胞基因表达信息。同时，构建了多种基因敲除小鼠模型，如 ETS₂^fl/fl;Scgb1a1?IRES?cre 小鼠和 ANT₂^fl/fl;Scgb1a1?IRES?cre 小鼠等，通过对这些小鼠进行卵清蛋白（OVA）诱导建立哮喘模型。另外，还采用了染色质免疫沉淀（ChIP）技术、定量实时 RT-PCR、Western blot 等技术来检测基因表达、蛋白水平以及蛋白与 DNA 的相互作用。

下面来看看具体的研究结果。

1. 单细胞转录组分析揭示细胞变化：对哮喘患者和健康对照者的支气管样本进行单细胞转录组测序分析，发现哮喘患者肺组织中 B 细胞、树突状细胞（DCs）和单核细胞的相对比例升高，T 细胞和上皮细胞相对比例降低。通过对上皮细胞进行拟时分析，发现 cluster 15 中的特征基因 ETS₂等表达水平升高，可能在促进气道炎症中起关键作用。
2. ETS₂缺乏减轻哮喘相关损伤：在 OVA 诱导的哮喘小鼠模型中，发现哮喘小鼠上皮细胞中 ETS₂的 mRNA 和蛋白表达均增加。构建肺上皮细胞特异性 ETS₂缺失的小鼠模型后发现，ETS₂缺乏显著减轻了炎症细胞浸润，降低了 IL-33、IL-25 和 TLSP 等炎症因子水平，还改善了线粒体功能，恢复了 ATP 水平和线粒体 DNA（mtDNA）复制数量。
3. ETS₂影响线粒体 dsRNA 的分布：在 BEAS-2B 细胞中，过表达 ETS₂会使细胞质中线粒体 RNA 含量增加，敲低 ETS₂则降低其含量。免疫荧光检测发现，ETS₂表达变化会导致细胞质线粒体 dsRNA 数量相应改变，进而影响 MDA5、视黄酸诱导基因 1（RIG-I）和干扰素刺激基因 15（ISG15）等免疫反应相关基因的转录和蛋白水平。
4. ETS₂调节 ANT₂表达：对 ETS₂^fl/fl和 ETS₂^fl/fl;Scgb1a1?IRES?cre 哮喘小鼠进行 RNA 测序，发现 ETS₂缺乏导致 ANT₂等基因表达下调。进一步研究表明，ETS₂可以直接结合到 ANT₂启动子上，促进其转录。
5. ANT₂介导 ETS₂对哮喘的影响：给 ANT₂^fl/fl和 ANT₂^fl/fl;Scgb1a1?IRES?cre 小鼠气管内注射 AAV9-ETS₂或 AAV9-NULL，再用 OVA 处理。结果显示，在 ANT₂^fl/fl小鼠中，过表达上皮 ETS₂会增加促炎细胞因子和趋化因子水平，而在 ANT₂^fl/fl;Scgb1a1?IRES?cre 小鼠中这种作用消失，表明 ETS₂通过诱导 ANT₂促进哮喘发展。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：上皮 ETS₂在哮喘患者中表达上调，它通过调节 ANT₂介导的细胞质线粒体 dsRNA 水平，增加 IL-6、IL-5 和 IL-13 等细胞因子水平，进而加剧过敏性气道炎症，促进哮喘发展。这一研究成果意义重大，不仅揭示了 ETS₂在哮喘发病机制中的关键作用，还为哮喘的治疗提供了新的潜在靶点。靶向上皮 ETS₂或许能够成为一种创新的哮喘治疗策略，为众多哮喘患者带来新的希望。未来，研究人员可以基于此进一步探索相关治疗方法，推动哮喘治疗领域的发展。