探秘颅内与腹主动脉瘤共病机制：ITGA11成关键新靶点

颅内动脉瘤（IAs）和腹主动脉瘤（AAAs）共病机制不明。研究人员开展相关基因分析，发现 46 个共同差异表达基因，ITGA11是关键基因，或可作共病潜在生物标志物，为相关疾病诊疗研究提供新方向。

　　在人体的血管系统中，颅内动脉瘤（Intracranial Aneurysms，IAs）和腹主动脉瘤（Abdominal Aortic Aneurysms，AAAs）就像隐藏的 “定时炸弹”，随时可能引发严重后果。IAs 破裂会导致蛛网膜下腔出血，患者可能致残甚至失去生命；AAAs 破裂则会引发大量腹腔出血，死亡率极高。近年来，随着生活方式的改变，IAs 的发病呈现年轻化趋势，而 AAAs 的病因虽尚未完全明确，但吸烟、高血压等多种因素都与其密切相关。更令人担忧的是，研究发现患有 IAs 的患者更容易患上 AAAs，反之亦然，然而，这两种疾病共病背后的发病机制却一直是个谜，严重阻碍了早期诊断和有效治疗的发展。

为了揭开这一谜团，来自南方医科大学珠江医院神经外科、广东省第二人民医院脑血管病中心等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上，为我们理解这两种疾病的关系带来了新的曙光。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）中筛选出相关数据集，如 GSE122897、GSE237229、GSE75436 和 GSE57691，这些数据集包含了动脉瘤患者和正常对照的血管组织数据。接着，利用 R 软件中的 “limma” 包筛选差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs） ，通过 “VennDiagram” 包找出 IAs 和 AAAs 的共同 DEGs。之后，借助 DAVID 在线工具进行基因本体（Gene Ontology，GO）分析和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析 ，还运用 STRING 网络分析工具和 Cytoscape 软件构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein-Protein Interaction，PPI）网络并识别枢纽基因。最后，通过 Spearman 相关性分析、受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线分析等方法深入探究相关基因与疾病的关系。

研究结果

1. 差异表达基因筛选：对数据进行标准化处理后，研究人员发现 IAs 组与对照组相比有 288 个差异表达基因，AAAs 组与对照组相比有 2100 个差异表达基因。进一步分析找到两种疾病共有的 46 个 DEGs，其中 40 个上调，6 个下调，ITGA₁₁在 IAs 和 AAAs 中均高表达。
2. 功能和通路富集分析：对共表达的差异基因进行 Reactome 基因集富集分析，发现这些基因主要参与胶原纤维形成、细胞粘附和细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）组织等生物学过程 ，其细胞成分和分子功能也大多与 ECM 及其成分相关。KEGG 通路富集分析显示，它们显著参与 PI3K - Akt 信号通路、ECM - 受体相互作用等通路，突出了 DEGs 与 ECM 的紧密联系。
3. 枢纽基因的确定：通过对 46 个 DEGs 进行 PPI 网络分析，研究人员确定了 ITGA₁₁、VCAN、THBS2 等为枢纽基因。这些枢纽基因与多种免疫浸润细胞存在相关性，如与 M2 巨噬细胞、单核细胞等呈正相关，与活化的肥大细胞呈负相关。利用 CytoHubba 插件进一步分析，所有算法都指向 ITGA₁₁、VCAN 和 THBS2 为 IAs 和 AAAs 之间的关键串扰基因。
4. 诊断效果评估：进行 ROC 分析评估候选基因作为生物标志物的潜力，结果显示 ITGA₁₁对两种疾病的预测能力最强，在不同数据集中 AUC 值较高，表明其具有较高的诊断准确性。
5. ITGA₁₁的验证及与免疫细胞的关系：提取 ITGA₁₁的表达值，发现在 IAs 和 AAAs 患者中其表达均高于对照组，且在验证数据集中得到证实。CIBERSORT 算法分析表明，IAs 和 AAAs 患者的免疫状态与对照组有显著差异，ITGA₁₁与浆细胞在两种疾病中均存在显著关联。
6. ITGA₁₁的基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）：对 ITGA₁₁进行 GSEA 分析，在 IAs 中发现其涉及多物种细胞凋亡、核苷酸糖生物合成等通路；在 AAAs 中涉及糖胺聚糖生物合成、组氨酸代谢等通路，且这些通路大多与免疫炎症和 ECM 相关。

研究结论与讨论

本研究通过生物信息学分析，揭示了 IAs 和 AAAs 共病的潜在机制，确定了免疫细胞浸润的组成，并强调了 ITGA₁₁在两种疾病共病中的核心作用。ITGA₁₁可能通过调节免疫炎症通路、ECM 相互作用和细胞生物学过程来影响 IAs 和 AAAs 的共病情况，有望成为早期检测和预防相关并发症的生物标志物。

然而，该研究也存在一些局限性。例如，部分数据集样本量较小，可能影响分析结果的准确性；由于 IAs 和 AAAs 并发症发生率低，无法在有限时间内收集足够临床样本和微阵列数据，可能导致数据过度解读；研究结果尚未经过后续实验验证，在实际临床应用前还需要更多研究支持。

尽管如此，这项研究仍然为 IAs 和 AAAs 的研究开辟了新的道路。它让我们对这两种疾病的共病机制有了更深入的理解，为未来开发更有效的诊断方法和治疗策略提供了重要的理论依据。后续研究可以在扩大样本量、开展实验验证的基础上，进一步探索 ITGA₁₁的具体作用机制，为攻克这两种严重的血管疾病带来新的希望。