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为探究药物治疗对自闭症的作用机制，研究人员以丙戊酸（VPA）诱导的大鼠自闭症模型为对象，研究阿米替林、利培酮和诺氟沙星对端粒长度及端粒酶 / 庇护蛋白（shelterin）相关基因表达的影响。结果发现药物影响存在性别差异，这为理解自闭症神经生物学机制提供新视角。
在神秘的生命科学领域，自闭症一直是一个令人困惑的难题。自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育病理疾病，其特征为早期社交和沟通缺陷以及兴趣受限 。如今，每 36 个孩子中就有 1 个被诊断为 ASD，而且男性患病率更高，但女性患者症状往往更严重。目前，ASD 的治疗面临诸多挑战，现有的药物干预不仅效果有限，还常伴有明显副作用。
与此同时，端粒这个在细胞衰老过程中起着关键作用的 “小卫士”，逐渐进入了科学家们的视野。端粒由重复核苷酸序列（TTAGGG）和相关的庇护蛋白组成，能保护染色体末端不被降解 。然而，体细胞每复制一次，端粒 DNA 就会损失一些，不过在生殖细胞、干细胞和癌细胞中，由于端粒酶的活性，这种侵蚀得以避免。端粒过短会引发细胞凋亡和衰老，而且它与多种疾病都存在关联。但在自闭症领域，关于端粒长度与疾病之间的关系研究还非常有限，尤其是在动物模型方面。
为了深入探索自闭症的奥秘，来自俄罗斯喀山国立医科大学（Kazan State Medical University）的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们想知道，常用的 ASD 治疗药物，如抗抑郁药阿米替林、抗精神病药利培酮和促智药诺氟沙星，对自闭症大鼠模型的端粒长度和端粒酶 / 庇护蛋白相关基因表达会产生怎样的影响呢？
研究人员选用了 49 只雌性和 49 只雄性 Wistar 大鼠，通过给怀孕母鼠皮下注射丙戊酸（VPA，500mg/kg）来构建自闭症大鼠模型。实验分为多个组，包括对照组、VPA 组以及分别接受不同药物治疗的 VPA + 药物组。在实验过程中，研究人员运用了多种先进技术。首先，他们通过行为测试，如高架十字迷宫（EPM）测试、外推逃避测试和埋珠测试，来评估大鼠的行为变化，判断自闭症模型是否成功构建以及药物治疗对行为的影响。接着，研究人员采集大鼠的血液、海马体和前额叶皮质组织样本，运用定量 PCR 技术测定端粒长度，还通过 RNA 提取、逆转录和实时定量 PCR 分析端粒酶 / 庇护蛋白相关基因的表达情况。
经过一系列严谨的实验，研究人员得到了许多重要的结果。在行为测试方面，EPM 测试表明，VPA 大鼠在实验前焦虑水平明显升高，这验证了自闭症模型的有效性。在端粒长度研究中，发现健康雄性大鼠和 VPA 大鼠海马体中的 T/S（反映端粒序列与单拷贝基因的比例）存在显著差异，雄性高于雌性；而在对照组中，雌性血细胞的 T/S 长度比高于雄性，但在 VPA 组中无显著性别差异 。此外，药物治疗对端粒长度影响显著，诺氟沙星和利培酮能使 VPA 雄性大鼠血细胞端粒伸长，且诺氟沙星对雄性大鼠血细胞和前额叶皮质端粒长度的提升作用尤为明显。在基因表达研究中，不同性别 VPA 大鼠的基因表达受药物影响存在差异，例如在 VPA 雄性大鼠海马体中，只有诺氟沙星使 Pot1b 基因表达降低；而在 VPA 雌性大鼠中，利培酮、阿米替林和诺氟沙星会使部分端粒酶 / 庇护蛋白相关基因表达增加 。同时，基因表达与行为之间也存在着千丝万缕的联系，像 Pot2a、Terf2ip、Dkc1、Tpp1 等基因的表达与不同行为测试指标呈现出不同的相关性，并且雄性血液端粒长度与外推逃避测试中的潜水时间相关，长端粒与较低焦虑水平相关。
从这些结果中，研究人员得出了重要结论。他们发现，诺氟沙星和利培酮对端粒长度和端粒 - 端粒酶复合物相关基因表达的影响存在性别差异。这一发现为深入理解 ASD 的神经生物学机制提供了全新的视角，有助于开发更有效的 ASD 治疗策略。不过，研究也存在一些局限性，比如未测量研究细胞中的端粒酶活性，研究组动物数量不足，未评估表观遗传变化以及药物对对照组的影响，也未研究药物对动物寿命的影响。尽管如此，这项研究依然为后续的研究指明了方向。未来，科学家们有望在这些研究成果的基础上，进一步探索自闭症的治疗方法，为自闭症患者带来新的希望。该研究成果发表在《Journal of Molecular Neuroscience》上，为生命科学和医学领域对自闭症的研究贡献了宝贵的资料。
