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为解决口服肽类药物面临的肠道酶解及吸收难题，研究人员开展了设计自乳化药物递送系统（SEDDS）保护肽类药物免受肠道刷状缘膜结合（BBM）酶降解的研究。结果显示 SEDDS 可保护肽类，其中 SEDDS-3 效果最佳，还能增强渗透。该研究为口服肽药递送提供新策略。
在医药领域，肽类药物就像一群潜力无限的 “小战士”，几十年来一直致力于攻克各类疾病。然而，这些 “小战士” 在奔赴 “战场”（发挥药效）的过程中却困难重重。目前，大多数肽类药物主要通过注射给药，但这种方式不仅伴随着风险，患者的依从性也很差，就好比让战士们都 “挤” 在一条狭窄的道路上，不仅难受，还难以高效地发挥作用。于是，科研人员将目光投向了口服给药这条 “新赛道”。可口服给药的路上同样 “障碍重重”，胃里的酸性环境、肠道的黏液和上皮屏障都是 “拦路虎”，而其中最棘手的当属肠道中的酶解屏障，由腔内分泌和膜结合的酶会无情地 “攻击” 肽类药物，让它们还没来得及发挥作用就 “折戟沉沙”。在这样的困境下，开发新的口服肽类药物递送系统迫在眉睫。
来自奥地利因斯布鲁克大学（Leopold-Franzens-University of Innsbruck）的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们把目光聚焦在自乳化药物递送系统（Self-Emulsifying Drug Delivery Systems，SEDDS）上，致力于设计出能保护肽类药物免受肠道刷状缘膜结合（Brush Border Membrane，BBM）酶降解的 SEDDS。研究人员选择了 tuftsin 作为模型肽，它具有刺激免疫细胞吞噬和趋化的作用，在抗菌、抗炎和抗癌方面潜力巨大，然而，它却很容易被氨基肽酶 N（Aminopeptidase N）快速降解，导致生物利用度低、半衰期短。
研究人员通过一系列实验得出了令人振奋的结论。他们成功制备了三种 SEDDS 配方（SEDDS-1、SEDDS-2、SEDDS-3），并将 tuftsin 通过疏水离子对的方式整合到其中。这些 SEDDS 在模拟生理环境的介质中表现出良好的稳定性，液滴尺寸适宜，多分散指数（PDI）较低，zeta 电位也在合适的范围内。在对抗氨基肽酶 N 的 “战斗” 中，SEDDS 展现出了强大的保护能力。在与分离的氨基肽酶 N 孵育 4 小时后，SEDDS-3 能保留超过 80% 的 tuftsin，SEDDS-2 也能保护 70% 的 tuftsin，而未配方化的 tuftsin 在 20 分钟内就被完全降解。在大鼠肠道黏膜的实验中，SEDDS-2 和 SEDDS-3 同样表现出色，能让超过 75% 的 tuftsin 保持完整。不仅如此，SEDDS 还能增强 tuftsin 的渗透能力，SEDDS-2 使 tuftsin 的渗透增加了 4 倍，SEDDS-3 增加了 3 倍。这意味着更多的肽类药物能够突破肠道屏障，顺利进入血液循环，到达它们的 “战斗岗位” 发挥药效，大大提高了肽类药物的生物利用度。这项研究成果发表在《Drug Delivery and Translational Research》上，为口服肽类药物的递送开辟了新的道路，为未来肽类药物的临床应用带来了新的希望。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先是高效液相色谱（HPLC）技术，用于 tuftsin 的定量分析，能够精准地测定不同条件下 tuftsin 的含量变化。其次是动态光散射（DLS）和电泳光散射技术，借助这些技术来测定纳米乳液的液滴尺寸、zeta 电位和多分散指数（PDI），以此来表征 SEDDS 的物理性质。此外，通过大鼠肠道和分离的氨基肽酶 N 进行酶解降解研究，以及利用大鼠肠道黏膜进行体外渗透研究，探究 SEDDS 对 tuftsin 的保护和渗透增强作用。
1. SEDDS 的表征和稳定性：研究人员通过将脂质、表面活性剂和抗脂肪酶的助溶剂在特定条件下均质化，制备出 SEDDS 预浓缩物，再将其乳化后进行分析。结果显示，所有配方在去离子水和缓冲液中的液滴尺寸在 46 - 180nm 之间，PDI<0.3（除 SEDDS-2 在高浓度时 PDI 升至 0.4），这表明液滴尺寸分布窄，配方稳定。在生物相关介质中孵育 4 小时后，除 SEDDS-3 在 FaSSIF 介质中，其他配方的液滴尺寸≤200nm，PDI≤0.3。在与氨基肽酶 N 孵育时，所有乳液也保持稳定。由此可见，这些 SEDDS 在不同环境下都具有较好的稳定性，为后续保护肽类药物奠定了基础。
2. 疏水离子对作用：为了让 tuftsin 能够更好地融入 SEDDS，研究人员进行了疏水离子对实验。他们选用多种阴离子表面活性剂作为抗衡离子与 tuftsin 形成复合物，通过测定 logP 值发现，与 AOT 和 OS 形成的离子对，logP 随电荷比增加而升高，与 LS 形成的离子对则相反。最终，tuftsin 与 AOT 在电荷比为 2 时形成的复合物表现最佳，其 logP 值大幅提升，且在三种 SEDDS 配方中都具有较高的溶解度和载药量，logD 值也表明该复合物能很好地整合在乳液油滴中。这一结果为 tuftsin 在 SEDDS 中的稳定存在提供了保障。
3. 氨基肽酶 N 的降解作用：研究人员将负载 tuftsin 的 SEDDS 与分离的氨基肽酶 N 孵育，同时在近似大鼠肠道的条件下进行实验。结果发现，未配方化的 tuftsin 在 15 分钟内就被完全降解，而 SEDDS-2 和 SEDDS-3 在与氨基肽酶 N 孵育 4 小时后，能保留超过 90% 的 tuftsin，SEDDS-1 在 2 小时后还能保留 50%，4 小时后保留 30%。在大鼠肠道黏膜实验中，SEDDS-2 和 SEDDS-3 能让超过 75% 的 tuftsin 保持完整，SEDDS-1 的降解速度则快得多。这充分证明了 SEDDS 对肽类药物有显著的保护作用，且不同配方的保护效果存在差异，这与配方的组成成分密切相关。
4. 对氨基肽酶 N 酶活性的影响：研究人员以 L - 亮氨酸 - 4 - 硝基苯胺为底物，监测氨基肽酶 N 的活性。结果发现，SEDDS-1 和 SEDDS-2 对酶活性影响较小，而 SEDDS-3 使酶活性显著降低。进一步研究表明，SEDDS-3 的抑制作用不能仅归因于表面活性剂，配方中的脂质（如辛酸）等其他成分也起到了重要作用。这说明 SEDDS 不仅能保护肽类药物，还能通过抑制酶活性减少药物的降解。
5. 细胞活力：研究人员采用刃天青（resazurin）检测法评估纳米乳液对 Caco - 2 细胞系的细胞毒性。结果显示，SEDDS-3 在 0.01% - 0.05%（v/v）的浓度范围内，4 小时处理后细胞存活率超过 90%，24 小时处理后，在 0.01% - 0.025%（v/v）浓度下细胞存活率仍≥90%，表现出较低的毒性。而 SEDDS-1 和 SEDDS-2 在高浓度时细胞存活率较低。这表明 SEDDS-3 安全性较高，为其临床应用提供了一定的安全性依据。
6. 在大鼠肠道的渗透作用：研究人员利用大鼠肠道黏膜进行体外渗透实验，结果显示，对照组中只有 7% 的 tuftsin 在 4 小时内渗透，而封装在 SEDDS 中的 tuftsin 渗透量显著增加，SEDDS-2 的渗透量最高，为 32%，SEDDS-3 为 22%，SEDDS-1 为 10%。相应地，SEDDS-2 的渗透系数最高，达到 3.5×10-5 cm/s，SEDDS-3 为 2.5×10-5 cm/s。这表明 SEDDS 能够有效促进 tuftsin 透过大鼠肠道黏膜，增强药物的吸收。
在这项研究中，研究人员通过设计 SEDDS 并对其进行多方面的研究，成功证明了 SEDDS 在保护肽类药物免受肠道膜结合酶降解以及增强药物渗透方面的巨大潜力。不同配方的 SEDDS 保护效果和酶抑制作用存在差异，这与配方中辅料的选择密切相关。SEDDS 不仅能够克服肠道的酶解和黏膜屏障，还能提高肽类药物的生物利用度，为口服肽类药物的开发提供了新的策略和思路。不过，目前该研究还处于前期阶段，未来还需要进一步开展体内研究，评估 SEDDS 在实际生理环境中的效果，为肽类药物的临床应用提供更坚实的基础，让这些 “小战士” 能够更顺利地为人类健康 “冲锋陷阵”。
