新型 GLP-1 受体激动剂联合 SGLT2 抑制剂治疗 2 型糖尿病：真实世界中的卓越成效

为探究 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）与钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）联合治疗 2 型糖尿病（T2D）的效果，研究人员开展相关研究。结果显示联合治疗在心血管、代谢和肾脏方面效果显著优于 SGLT2i 单药治疗。这为 T2D 治疗提供新依据。

　　在健康领域，2 型糖尿病（T2D）就像一颗隐藏在身体里的 “定时炸弹”，严重威胁着人们的健康。它不仅会引发一系列并发症，其中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）更是 T2D 患者发病和死亡的主要原因，慢性肾病（CKD）也常相伴而生，不仅增加心血管风险，还带来沉重的经济负担。

目前，指南虽推荐使用胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1RA）和钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）来降低 T2D 患者的心血管和肾脏风险，然而，关于这两种药物联合治疗的长期效果，尤其是与新一代 GLP-1RA 联合使用时，在真实世界中的证据却少之又少。正是在这样的背景下，来自美国犹他大学药学院等机构的研究人员展开了深入研究，他们的研究成果发表在《Cardiovascular Diabetology》杂志上。

研究人员开展了一项回顾性队列研究，利用 Komodo 的医疗地图数据，对比了使用新一代 GLP-1RA 和 SGLT2i 联合治疗的人群与仅使用 SGLT2i 治疗的人群。研究对象为美国成年 T2D 患者，分为三个队列：患有 ASCVD 的 T2D 患者、T2D 患者、患有 CKD 的 T2D 患者。研究人员运用熵平衡法平衡患者特征，以此减少混杂因素和偏差。

在主要心血管结局方面，研究发现，对于患有 ASCVD 的 T2D 患者，联合治疗组的缺血性中风、心肌梗死（MI）、3 点主要不良心血管事件（3 点 MACE，包括非致命性缺血性中风、非致命性 MI 和全因死亡）和 5 点主要不良心血管事件（5 点 MACE，在 3 点 MACE 基础上增加不稳定型心绞痛住院和心力衰竭住院）的发生率和风险均显著低于单药治疗组。例如，联合治疗使缺血性中风风险降低 42%，MI 风险降低 37%。

在代谢结局方面，对于 T2D 患者，联合治疗在降低糖化血红蛋白（HbA_1c）和体重上效果显著。与 SGLT2i 单药治疗相比，联合治疗在 6 个月时 HbA_1c降低幅度更大，且这种优势持续到 12 个月和 18 个月；在体重减轻上，联合治疗组 6 个月时比单药治疗组多减轻 1.91kg ，12 个月和 18 个月时也有更明显的体重下降。

在肾脏结局方面，对于患有 CKD 的 T2D 患者，联合治疗组在 12 个月和 18 个月时，估计肾小球滤过率（eGFR）较基线的增加幅度大于单药治疗组，这表明联合治疗在改善肾脏功能方面可能更具优势。

通过敏感性分析发现，无论患者年龄≥65 岁还是 < 65 岁，联合治疗都能降低心血管事件风险，且在不同年龄组中，代谢和肾脏结局也都显示出联合治疗的优势。

综合来看，研究表明 SGLT2i 和新一代 GLP-1RA 联合治疗在心血管、代谢和肾脏结局方面明显优于 SGLT2i 单药治疗，这支持了 GLP-1RA 和 SGLT2i 的心脏保护益处可能具有相加作用的假设，为 T2D 患者的治疗提供了更有力的依据，有助于临床医生为患者制定更有效的治疗方案。

该研究主要运用了回顾性队列研究方法，利用 Komodo 的医疗地图获取数据，这些数据涵盖美国超 3.3 亿患者的药房和医疗索赔信息，具有广泛的代表性。同时，研究使用熵平衡法进行数据分析，以此平衡患者特征，减少混杂因素对结果的影响。

研究结果具体如下：

• 基线特征：经过筛选和加权后，各队列中联合治疗组和单药治疗组在基线特征上无显著差异，确保了研究的可比性。
• 主要心血管结局（T2D 合并 ASCVD 队列）：联合治疗组的缺血性中风、MI、3 点 MACE 和 5 点 MACE 的发生率均低于单药治疗组，风险显著降低。不同 GLP-1RA 与 SGLT2i 联合治疗时，都能降低心血管事件风险，其中司美格鲁肽（semaglutide）每周一次（OW）与 SGLT2i 联合治疗降低风险的效果较为突出。
• 主要 HbA_1c结局（T2D 队列）：联合治疗组在 6 个月、12 个月和 18 个月时，HbA_1c较基线的降低幅度均大于单药治疗组，不同 GLP-1RA 与 SGLT2i 联合治疗都有此效果，司美格鲁肽 OW 与 SGLT2i 联合治疗降低 HbA_1c的幅度相对更大。
• 主要体重和 BMI 结局（T2D 队列）：联合治疗组在 6 个月、12 个月和 18 个月时，体重和 BMI 较基线的降低幅度均大于单药治疗组，不同 GLP-1RA 与 SGLT2i 联合治疗均能促进体重和 BMI 下降，司美格鲁肽 OW 与 SGLT2i 联合治疗时体重下降幅度更为明显。
• 次要肾脏结局（T2D 合并 CKD 队列）：联合治疗组在 12 个月和 18 个月时，eGFR 较基线的增加幅度大于单药治疗组，司美格鲁肽 OW 与 SGLT2i 联合治疗时 eGFR 增加幅度更大。

研究结论和讨论部分强调，该研究首次评估了新一代 GLP-1RA 与 SGLT2i 联合治疗的多方面结局，样本量大且方法先进。联合治疗在改善心血管、代谢和肾脏结局上效果显著，与其他研究结果一致。不过，研究也存在一些局限性，如属于观察性研究，数据收集受临床实践影响，可能存在测量误差、选择偏倚等。但总体而言，研究结果为 T2D 治疗提供了重要参考，支持联合治疗可带来更好临床结局的观点，也为后续研究指明了方向，如进一步研究联合治疗的依从性差异对结局的影响等。