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糖尿病血管病变危害大且机制复杂，为探究其中奥秘，研究人员开展 SETD7 在糖尿病性内皮功能障碍中作用的研究。结果发现 SETD7 - p53 - FBXO45 - GPX4 轴参与高糖损伤，敲低 SETD7 可缓解。这为防治糖尿病血管并发症提供新方向。
糖尿病，这个如今常见的慢性代谢疾病，正如同潜伏在身体里的 “无声杀手”。它不仅让患者长期处于高血糖的困扰中，还会引发一系列令人头疼的并发症，其中血管病变最为常见且危害极大。血管内皮细胞就像血管内壁的 “忠诚卫士”，守护着血管的健康。然而，高血糖却能让这些 “卫士” 功能失调，成为糖尿病血管并发症发生发展的关键因素。但高血糖究竟是如何 “策反” 血管内皮细胞的，其中的具体机制却一直模糊不清，这也成为了医学领域亟待攻克的难题。
为了揭开这层神秘的面纱，来自上海浦东医院中医表型研究中心、复旦大学人类表型研究所等单位的研究人员踏上了探索之旅。他们聚焦于 SETD7 这个在表观遗传调控中有着重要作用的蛋白，深入研究它在糖尿病性内皮功能障碍中扮演的角色。经过一系列严谨的实验，他们发现了一条关键的信号通路 ——SETD7 - p53 - FBXO45 - GPX4，并且证实这条通路在高糖诱导的氧化应激损伤和内皮功能障碍中起着重要作用。这一发现意义非凡，为缓解高血糖诱导的内皮损伤提供了全新的靶点和思路，有望为糖尿病血管并发症的防治开辟新的道路。相关研究成果发表在了《Cardiovascular Diabetology》杂志上。
在这场探索之旅中，研究人员运用了多种关键技术。他们借助基因编辑技术（CRISPR/Cas9）构建了 SETD7 基因敲除小鼠，以此来探究 SETD7 缺失对糖尿病相关指标的影响。同时，利用腺相关病毒（AAV）载体系统，实现了对内皮细胞中 SETD7 的特异性敲低。在细胞实验方面，他们通过分离和培养大鼠主动脉内皮细胞（RAECs），运用 Transwell 实验、伤口愈合实验等多种细胞功能检测技术，深入研究 SETD7 对细胞功能的调控作用 。
研究结果
- 高糖环境下 SETD7 的变化：研究人员利用链脲佐菌素（STZ）诱导的小鼠和 db/db 小鼠作为糖尿病模型，发现糖尿病小鼠主动脉中 SETD7 表达上调。在体外实验中，高糖培养的 RAECs 同样出现 SETD7 表达增加的情况，同时细胞迁移能力显著下降。这表明 SETD7 可能参与了糖尿病性内皮损伤的发病过程。
- SETD7 缺失对血管功能的影响：对比 SETD7 基因敲除的糖尿病小鼠和野生型糖尿病小鼠，敲除小鼠主动脉中 SETD7 蛋白表达降低，并且血管舒张功能得到改善，内皮依赖性舒张反应（EDRs）得以保留。同时，SETD7 缺失还能逆转内皮功能障碍相关蛋白（eNOS、VE - cadherin、VEGF - α）的下调，减少血管炎症。在 db/db 小鼠中，通过 AAV 介导的内皮特异性 SETD7 敲低，也得到了类似的结果，这充分说明 SETD7 持续激活会加重血管内皮细胞损伤，而敲除或抑制 SETD7 则能部分缓解这种损伤。
- SETD7 对体外内皮细胞损伤的调控：在体外实验中，沉默 SETD7 能够显著改善高糖处理的 RAECs 的内皮功能，降低炎症因子表达，恢复细胞迁移能力。相反，过表达 SETD7 则会加重细胞损伤和炎症反应。这进一步证实了 SETD7 在糖尿病性内皮功能障碍中的关键作用，抑制 SETD7 可以有效减轻高糖诱导的内皮细胞损伤。
- SETD7 与氧化应激及 GPX4 的关系：高糖会导致 RAECs 内活性氧（ROS）水平升高、线粒体膜电位降低、丙二醛（MDA）含量增加以及抗氧化酶（GSH - Px、SOD）活性下降，而沉默 SETD7 则能逆转这些变化。研究还发现，SETD7 可能通过调节 GPX4（一种关键的抗氧化酶）介导的脂质过氧化和氧化应激来影响内皮功能。高糖会下调 GPX4 表达，上调 NOX4 表达，沉默 SETD7 可以修复这种异常。此外，研究人员还排除了铁死亡在 SETD7 介导的内皮功能障碍中的作用。
- FBXO45 与 GPX4 的相互作用：FBXO45 是一种能促进蛋白质泛素化降解的蛋白。研究发现，高糖会增加 FBXO45 的表达，SETD7 可以促进 FBXO45 的转录和表达。沉默 FBXO45 能够保护内皮功能，减轻氧化应激和炎症反应。进一步研究证实，FBXO45 与 GPX4 相互作用，促进 GPX4 的泛素化和降解，从而影响内皮细胞的抗氧化能力和功能。
- SETD7 对 FBXO45 转录的调控机制：SETD7 可以通过甲基化 p53，促进 p53 的核转位，进而激活 FBXO45 的转录。双荧光素酶报告实验等多种实验方法验证了 p53 与 FBXO45 之间的这种调控关系。在高糖诱导的内皮细胞中，SETD7 主要调节 p53 在 FBXO45 基因启动子 0 - 500bp 区域的富集，从而触发其转录，最终导致 GPX4 的减少和内皮功能障碍的发生。
- SETD7 - p53 - FBXO45 - GPX4 轴在糖尿病小鼠中的作用：在动物实验中，无论是 STZ 诱导的小鼠还是 db/db 小鼠，SETD7 基因敲除或内皮特异性缺失都能调节 p53、FBXO45、GPX4 和 NOX4 的表达，进一步证实了 SETD7 - p53 - FBXO45 - GPX4 轴在糖尿病小鼠内皮功能障碍中的重要作用，该轴将脂质过氧化、氧化应激与内皮功能障碍紧密联系在一起。
研究结论与讨论
综合上述研究结果，研究人员发现高血糖会诱导 SETD7 激活，进而通过激活脂质过氧化和氧化应激损伤内皮功能。SETD7 通过甲基化 p53 促进 FBXO45 转录，导致 GPX4 泛素化降解，最终引发严重的内皮功能障碍。敲低内皮 SETD7 能够减轻氧化应激和内皮屏障损伤。这一研究揭示了 SETD7 - p53 - FBXO45 - GPX4 轴在高糖环境下的作用机制，为深入理解糖尿病性内皮功能障碍的发病机制提供了新的视角。
以往研究表明，抗氧化剂在恢复血管内皮功能方面具有重要作用。而该研究发现 SETD7 在调节内皮细胞氧化应激中的关键作用，进一步强调了抗氧化治疗的潜在价值。同时，研究还发现 FBXO45 在 SETD7 介导的 GPX4 下调中起关键作用，这为干预糖尿病性内皮功能障碍提供了新的靶点。虽然研究未发现铁死亡在该过程中的作用，但这也提示该通路在高糖诱导的内皮细胞损伤中的调控作用可能具有特定的细胞环境依赖性。
总的来说，这项研究明确了 SETD7 在糖尿病性内皮功能障碍中的关键作用及机制，为未来开发针对糖尿病血管并发症的治疗策略提供了重要的理论依据和潜在的治疗靶点，有望为糖尿病患者带来新的希望，帮助他们更好地应对血管并发症的威胁，提高生活质量。
