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高糖环境影响间充质干细胞（MSCs）功能，研究人员开展 CHIP 对 Wharton's jelly 来源 MSCs（WJMSCs）影响的研究。结果发现 CHIP 可促进高糖诱导的 p53 泛素化降解，维持 WJMSCs 自我更新。该研究为糖尿病相关并发症治疗提供新思路。
在生命科学和医学领域，糖尿病一直是一个备受关注的难题。糖尿病患者体内长期处于高血糖状态，这对身体的各个组织和细胞都有着深远的影响。间充质干细胞（MSCs）作为再生医学领域的 “潜力股”，具有自我更新和分化的能力，在组织修复和再生中发挥着重要作用。然而，高血糖就像一个 “捣乱分子”，严重干扰了 MSCs 的正常功能。它不仅阻碍了 MSCs 的自我更新，还促使其向其他细胞分化，使得 MSCs 难以维持自身的干细胞特性，大大限制了其在再生医学中的应用。
在这样的背景下，来自多个研究机构的研究人员决定携手探索解决之道。他们聚焦于羧基末端热休克蛋白 70 相互作用蛋白（CHIP），试图弄清楚它在高血糖环境下对 MSCs 功能的影响。经过一系列深入研究，他们发现了一个令人振奋的结果：CHIP 能够促进高糖诱导的 p53 发生泛素化并通过蛋白酶体降解，从而有效维持 WJMSCs 的自我更新能力。这一发现意义重大，为治疗糖尿病相关并发症提供了全新的潜在策略，有望推动再生医学领域的进一步发展。该研究成果发表在《Biological Research》上。
研究人员在实验过程中运用了多种关键技术方法。首先，通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR），对相关基因的表达水平进行精确检测；利用蛋白质免疫印迹（Western blotting）技术，分析蛋白质的表达和修饰情况；借助免疫荧光技术，直观观察细胞内蛋白的定位和表达；采用共免疫沉淀（Co-IP）实验，探究蛋白质之间的相互作用；运用流式细胞术进行细胞周期分析，了解细胞的增殖状态。实验所用的 WJMSCs 来源于生物资源收集与研究中心（BCRC）。
研究结果如下：
- 高血糖损害 CHIP 稳定 p53 并促进 WJMSCs 干性丧失：研究人员通过蛋白质免疫印迹、qRT-PCR、流式细胞术和免疫荧光等实验发现，高血糖会抑制 CHIP 的表达，进而诱导 p53 表达上升，导致 WJMSCs 中 Sox2、Oct4 和 Nanog 等干性维持因子的表达下降，细胞周期停滞在 G1期，最终使得 WJMSCs 的干性丧失。
- CHIP 过表达维持干性因子并抑制高糖诱导的 p53：蛋白质免疫印迹、qRT-PCR 和免疫荧光结果显示，CHIP 过表达能下调高糖激活的 p53，同时上调 Sox2、Oct4 和 Nanog 等干性因子的表达。此外，CHIP 过表达和 p53 基因敲低能够抑制细胞周期在 G1期的停滞，从而增强 WJMSCs 的干性。
- CHIP 调节高糖诱导的 p53 并缩短其半衰期：蛋白质免疫印迹结果表明，在高糖条件下，沉默 CHIP 会使磷酸化 p53 的表达上调，而 p53 的抑制则会使其表达下调。同时，CHIP 过表达和基因敲低分别缩短和延长了高糖激活的 p53 的半衰期，这说明 CHIP 能够调节高糖激活的 p53 及其半衰期。
- CHIP 促进高糖诱导的 p53 的泛素化蛋白酶体降解：Co-IP 实验数据表明，CHIP 过表达能够抑制高糖诱导的 p53 表达，并直接与磷酸化 p53 相互作用，促进其泛素化和蛋白酶体降解。而且，只有野生型 CHIP 能够促进磷酸化 p53 的泛素化蛋白酶体降解，CHIP 的两个结构域均参与了这一过程，同时可能有伴侣系统协助 p53 的泛素化。
- 伴侣系统参与 CHIP 介导的 p53 蛋白酶体降解：蛋白质免疫印迹结果显示，HSP70/90 参与了 CHIP 介导的 p53 蛋白酶体降解过程。HSP70 和 CHIP 基因敲低会分别阻断 CHIP 对高糖诱导的 p53 的下调作用，这表明 CHIP 可以通过伴侣系统促进磷酸化 p53 的泛素化和蛋白酶体降解，从而维持 WJMSCs 的干性。
研究结论和讨论部分指出，高血糖会导致 WJMSCs 干性丧失，而 CHIP 作为一种伴侣辅助的 E3 泛素连接酶，在高糖环境下失去功能，使得 p53 稳定，进而导致 WJMSCs 失去自我更新能力。然而，CHIP 过表达可以下调 p53，促进其泛素化和蛋白酶体降解，通过伴侣系统拯救干性因子。这一研究成果为将携带 CHIP 的 WJMSCs 作为治疗糖尿病高血糖相关并发症的潜在治疗手段提供了理论依据。不过，该研究目前仅在体外进行，缺乏体内实验数据支持其在临床治疗中的有效性，未来还需要进一步研究 CHIP 过表达的干细胞的分化能力。但无论如何，这项研究为再生医学治疗糖尿病相关疾病开辟了新的方向，具有重要的理论和实践价值 。
