编辑推荐：
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，STK11 突变与免疫抑制性肿瘤微环境（ITEM）、抗 PD-1（αPD1）治疗失败相关。研究人员制备仿生基因递送系统 STK11@PPCM，发现其能逆转 ITEM、增强 αPD1 疗效，为 STK11 突变肺腺癌治疗提供新策略。
肺癌，这个 “癌症杀手”，多年来一直稳居癌症发病率和死亡率的前列。免疫检查点抑制剂（ICIs），如以程序性细胞死亡 - 1（PD-1）或程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）抗体为代表的药物，曾给肺癌患者带来新希望，让部分患者的预后得到显著改善。但现实却很残酷，只有不到 30% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者能从 ICIs 治疗中获益，20 - 44% 的患者还会对其产生耐药性。探寻影响免疫治疗疗效的潜在因素，开发新的治疗策略迫在眉睫。
STK11 作为一个肿瘤抑制基因，在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。它的体细胞功能缺失突变常见于多种癌症，尤其是肺腺癌。临床和临床前研究发现，STK11 突变是 ICIs 耐药的重要原因，它会塑造一个 “冷” 的免疫微环境，导致免疫抑制细胞在肿瘤部位聚集，如调节性 T 细胞（Treg）、中性粒细胞、耗竭 T 细胞（Tex）和 M2 巨噬细胞（M2），同时减少 CD8+ T 细胞浸润和干扰素基因刺激蛋白（STING）表达，还会下调癌细胞的自噬和凋亡。目前针对 STK11 突变肺癌的治疗手段有限，现有治疗方法存在毒性大、无法持久激活抗肿瘤免疫等问题。
为了解决这些难题，东南大学附属中大医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们构建了一种仿生基因递送系统 STK11@PPCM，由能与编码 STK11 的质粒 DNA（pcDNA）结合的阳离子聚合物聚（β - 氨基）酯（PBAE）和一层肿瘤细胞膜组成。研究结果显示，STK11@PPCM 能特异性结合 NSCLC 细胞，精准递送 STK11 编码 DNA，有效恢复 STK11 蛋白表达，重新激活癌细胞的自噬和免疫原性细胞死亡（ICD）。释放的损伤相关分子模式（DAMPs）和自噬体诱导树突状细胞（DCs）成熟，增强 CD8+ T 细胞浸润、M1 巨噬细胞极化和促炎因子表达，逆转免疫抑制性肿瘤微环境。此外，STK11@PPCM 还能通过增加 PD - L1 表达提高癌细胞对 αPD1 的敏感性。该研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》上，为 STK11 突变肺腺癌的临床治疗提供了全新的策略，有望改善患者的预后。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过生物信息分析评估 STK11 突变对患者预后和免疫微环境的影响；利用 CRISPR - Cas9 技术构建 STK11 基因敲除的细胞系和小鼠模型；采用多种实验技术，如透射电子显微镜（TEM）、琼脂糖凝胶电泳、CCK8 实验等对 STK11@PPCM 进行制备、表征及功能验证；运用流式细胞术、免疫荧光染色、蛋白质免疫印迹（WB）、定量实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT - PCR）等检测相关指标。
STK11 突变降低 ICIs 对肺腺癌患者的疗效：通过对多个数据集进行生物信息分析，发现 STK11 突变组患者的 STK11 蛋白表达低于野生组，且低表达组患者总生存期（OS）较差。同时，STK11 野生组从免疫治疗中获益更多，无进展生存期（PFS）相对更长。
STK11 突变诱导肺腺癌 “冷” 免疫微环境：在转录组和单细胞水平评估发现，STK11 突变患者免疫激活细胞浸润减少，免疫抑制细胞浸润增加，免疫逃逸能力增强，免疫检查点基因表达降低。
STK11@PPCM 的制备与表征：成功构建 STK11@PPCM，TEM 显示其呈典型球形结构，zeta 电位等结果表明其结构稳定，具有良好的血清稳定性、DNA 保护和释放能力，且细胞毒性低，内吞途径可能为受体介导。
PPCM 的转染效率：实验表明 PP 和 PPCM 均有良好转染能力，但 PPCM 转染效率略低于 PP，可能是由于内体逃逸效率低。
恢复 STK11 表达对细胞功能的影响：STK11@PPCM 能恢复 STK11 表达，降低细胞活力，抑制细胞增殖、侵袭和迁移。
恢复 STK11 蛋白功能诱导自噬、凋亡和 ICD：研究发现恢复 STK11 功能可激活自噬和凋亡，促进 DAMPs 释放，触发 ICD，同时增加 STING 和 PD - L1 表达。
STK11@PPCM 逆转小鼠模型 “冷” 免疫微环境：在小鼠模型中，STK11@PPCM 具有良好的肿瘤靶向性，能增加免疫激活细胞浸润，减少免疫抑制细胞，调节细胞因子释放，逆转免疫抑制性肿瘤微环境。
STK11@PPCM 增强 αPD1 在 STK11 突变肺腺癌小鼠模型中的抗肿瘤疗效：联合治疗显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期，且未导致小鼠体重下降。机制研究表明，联合治疗激活了自噬、凋亡和 ICD，增加了肿瘤浸润 CD8+ T 细胞，且安全性良好。
综上所述，该研究成功构建了 STK11@PPCM 仿生基因递送系统，证实其能有效恢复 STK11 表达，逆转免疫抑制性肿瘤微环境，增强 αPD1 疗效，为 STK11 突变肺腺癌的治疗提供了新方向。不过研究也存在一些局限性，如 DNA 递送效率、外源性 DNA 整合风险、对其他肿瘤抑制基因的适用性等问题有待进一步研究。但这一成果仍为未来肺癌及其他恶性肿瘤的治疗带来了新的希望和思路，有望推动肿瘤免疫治疗领域的发展。
