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黏膜黑色素瘤治疗棘手，研究人员开展 MUC18 导向的 CAR-T 细胞治疗黏膜黑色素瘤研究。构建多种 CAR-T 细胞，经体外和体内实验发现含 IgG4 铰链域和 CD28 共刺激域的 CAR-T 细胞抗肿瘤效果优，为治疗提供新策略。
在癌症治疗的广阔领域中，黑色素瘤一直是一个难以攻克的难题，而黏膜黑色素瘤更是其中的 “硬骨头”。黏膜黑色素瘤起源于黑色素细胞，虽然发病率相对较低，但恶性程度极高，犹如隐藏在身体内部的 “定时炸弹”。其平均五年生存率仅为 26.8%，在亚洲人群中占黑色素瘤病例的 25%，而在高加索人群中仅占 1.4%。
与常见的皮肤黑色素瘤不同，黏膜黑色素瘤有着独特的基因组特征。它的 BRAFV600 突变频率低，肿瘤突变负荷也低，这使得它对分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂天生具有抵抗性。目前，化疗仍是主要的治疗手段，但效果并不理想。因此，寻找新的治疗靶点和方法迫在眉睫。
在这样的背景下，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤科（Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/Beijing) Key Laboratory）等研究机构的研究人员勇敢地向这一难题发起挑战，开展了关于 MUC18 导向的嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric antigen receptor-T，CAR-T）治疗黏膜黑色素瘤的研究。他们的研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为黏膜黑色素瘤的治疗带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过表面等离子共振（Surface plasmon resonance，SPR）检测抗 MUC18 单链抗体片段（Single chain antibody fragment，scFv）的亲和力；利用膜蛋白质组阵列（Membrane proteome array，MPA）筛选结合特异性。然后，构建多种含不同结构域的 CAR-T 细胞，在细胞系来源的异种移植模型和患者来源的异种移植（Patient-derived xenograft，PDX）模型中评估其抗肿瘤活性，还运用了流式细胞术检测细胞表面分子表达等。
研究结果令人振奋。研究人员发现，pAb253 衍生的 scFv 能特异性且高亲和力地结合 MUC18，且在非靶细胞膜蛋白上的脱靶结合极少。在构建的多种 MUC18 CAR-T 细胞中，含有 IgG4 铰链区和 CD28 共刺激信号域的 CAR-T 细胞在体外和体内都展现出卓越的抗肿瘤功效。在体外实验中，这类 CAR-T 细胞对 MUC18 阳性黑色素瘤细胞具有高效的杀伤能力，且在慢性抗原暴露刺激下，仍能保持较高的细胞毒性和增殖能力。在体内实验中，在多种 MUC18 阳性异种移植模型中，使用该 CAR-T 细胞治疗后，肿瘤显著消退，CAR-T 细胞大量扩增。此外，将 CAR 分子中的 CD28 跨膜结构域（Transmembrane domain，TMD）替换为 CD8α TMD 后，不仅提高了病毒滴度和表面 CAR 表达水平，还改善了 CAR-T 细胞的分化表型，降低了耗竭标记物的表达。在体外，这种优化后的 CAR-T 细胞具有更强的杀伤能力和更有利的细胞因子分泌模式；在体内，能有效抑制肿瘤生长，且在肿瘤再挑战实验中表现出良好的抑制肿瘤复发的能力。在黏膜黑色素瘤 PDX 模型中，4H8T.28z 和 4H8T.28z3 CAR-T 细胞能有效抑制肿瘤生长，且未观察到明显的毒性反应。
研究结论表明，MUC18 作为 CAR-T 治疗黏膜黑色素瘤的靶点具有巨大潜力。含 IgG4 衍生铰链域和 CD28 共刺激域的 CAR-T 细胞表现出最佳的抗肿瘤效率，为黏膜黑色素瘤的治疗提供了一种有前景的策略。然而，研究人员也清醒地认识到，MUC18 靶向 CAR-T 细胞疗法仍面临一些挑战。比如需要进一步优化 CAR 结构和功能，增强 T 细胞的增殖、靶向和持久性；探索免疫疗法和靶向疗法的联合治疗方案，以克服免疫抑制性的肿瘤微环境；深入研究 MUC18 在肿瘤微环境中的作用，尤其是靶向 MUC18+细胞对肿瘤血管生成和免疫浸润的潜在影响。但无论如何，这项研究为未来黏膜黑色素瘤的治疗开辟了新的道路，让人们看到了战胜这种恶性肿瘤的希望，也为其他相关癌症研究提供了重要的参考和借鉴。
