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为探究炎症对营养治疗效果的影响，研究人员分析 “EFFORT” 试验数据，对比 IL-6、TNF-α 和 CRP 预测营养治疗对患者死亡率影响的能力。结果显示，高 IL-6、CRP 水平患者营养治疗效果欠佳，IL-6 还与死亡率相关。该研究有助于优化治疗策略。
在医院中，营养不良是个常见且棘手的问题，影响着 20 - 50% 的住院患者。它就像一个隐藏在患者身体里的 “小恶魔”，不仅会增加患者发病和死亡的风险，还会让患者的身体机能不断下降。而炎症，更是与营养不良狼狈为奸，通过多种途径促使营养不良的发生。炎症发生时，身体会像一个忙碌的工厂，通过一系列复杂的代谢过程，如脂解、糖酵解、糖原分解、糖异生和蛋白水解等，调动体内的能量储备，来满足免疫激活、组织修复和维持重要器官功能的需求。但这也导致了能量消耗增加，同时伴随着持续的分解代谢和外周胰岛素抵抗。不仅如此，炎症还会影响患者的食欲和肠道功能，久而久之，患者就会出现体重减轻、肌肉减少，最终发展为营养不良。
虽然有不少研究表明，个性化营养治疗对住院的营养不良患者有益，“EFFORT” 试验也发现，这种治疗能降低多疾病住院患者的并发症和死亡风险。然而，一个令人担忧的问题出现了：那些体内炎症水平较高的患者，似乎并不能像其他患者一样从营养治疗中获得同样的好处。此前一些来自重症监护病房（ICU）的大规模研究，以及对病情不太严重但较为急性的内科患者的亚组分析都显示，全量营养喂养对这些高炎症患者并没有明显效果。而且，对 “EFFORT” 试验的二次分析也暗示，C 反应蛋白（CRP）水平高于 100mg/dL 的高炎症患者，在营养干预后的死亡率降低幅度，不如整体患者队列。
CRP 作为一种常用的炎症生物标志物，在预测多疾病且有营养风险患者的预后方面，存在一定的局限性，比如个体差异大、肝脏对刺激的 CRP 释放不一致，以及每天的数值波动较大等。因此，为了更全面地评估炎症情况，更准确地预测营养风险患者对治疗的反应，研究人员想到了评估其他炎症标志物，如白细胞介素 6（IL-6）和肿瘤坏死因子 α（TNF-α），并考虑它们血浆浓度峰值出现的时间。于是，来自瑞士多家机构（包括 Kantonsspital Aarau、University of Basel 等）的研究人员 Carla Wunderle、Elisabeth Martin 等，开展了这项对 “EFFORT” 试验的二次分析研究。该研究成果发表在《Journal of Inflammation》上，为进一步优化患者的治疗策略提供了重要依据。
研究人员开展这项研究时，采用了多种关键技术方法。首先，他们利用了 “EFFORT” 试验的样本队列，该试验是在瑞士八家医院进行的务实、开放标签、研究者发起的随机对照试验（RCT），从 2014 年 4 月至 2018 年 2 月，研究早期个性化营养支持对有营养风险的内科住院患者临床结局的影响。之后，研究人员在 2023 年 6 月至 2024 年 7 月，与苏黎世大学兽医生理学研究所合作，测量了患者生物样本库中样本的 IL-6 和 TNF-α 水平。同时，CRP 浓度则直接取自医院的常规实验室分析。在数据分析阶段，研究人员使用 STATA 17.0 进行统计分析，通过多种统计方法，如描述性统计、t 检验、卡方检验、线性回归、Cox 回归和逻辑回归等，来探究炎症标志物与患者临床结局、营养治疗效果之间的关系 。
研究结果
- 患者特征：研究纳入了 996 例患者，这些患者来自 “EFFORT” 试验最初的 2028 例患者，其中 492 例被分配到干预组。患者的平均年龄为 72.7 岁，535 例（53.7%）为男性。常见的主要诊断包括传染病（31.1%）、癌症（14.3%）、心血管疾病（10.9%）和虚弱（10.6%）。高 IL-6 组患者传染病患病率更高，而虚弱患病率更低；按 CRP 分层时，不同组在营养风险筛查 2002（NRS）总分分布和一些主要诊断上存在不平衡。
- 炎症标志物与营养参数的关联：CRP 与一些营养参数，如饮食摄入减少和体重减轻有关，而 IL-6 和 TNF-α 与 NRS 总分或其组成部分所反映的营养不良风险参数没有显著关联。不过，疾病严重程度较高与 IL-6 水平升高显著相关。
- 炎症标志物对死亡率和次要结局的影响：在调整了年龄、性别、随机分组、NRS、主要诊断和合并症等因素的多变量模型中，低 IL-6 水平与患者 30 天死亡率的预后关联最强。高 IL-6 水平的患者 30 天死亡率风险增加了 3 倍多（调整后的风险比（HR）为 3.5，95% 置信区间（CI）为 1.95 - 6.28，p < 0.001），在长达 5 年的随访中也有类似结果。TNF-α 和 CRP 在任何时间点都与死亡率没有显著关联。此外，高 IL-6 还与一些特定的次要临床结局相关，如并发症风险增加、住院时间延长和功能独立性下降；CRP 与次要结果的一些个别关联似乎是偶然的。
- 炎症标志物对营养治疗效果的预测价值：高 IL-6 和 CRP 水平的患者对营养治疗降低死亡率的反应不如低水平患者。低 IL-6 水平患者中，干预组 30 天死亡率（1.4%）低于对照组（4.4%），调整后的 HR 为 0.32（95% CI 为 0.10 - 0.98，p = 0.047）；高 IL-6 水平患者中，营养治疗的益处不显著，调整后的 HR 为 0.82（95% CI 为 0.45 - 1.51，p = 0.530）。CRP 的结果类似，低 CRP 水平患者干预组 30 天死亡率显著降低（调整后的 HR 为 0.47，95% CI 为 0.24 - 0.94，p = 0.034），高 CRP 水平患者则无明显降低（调整后的 HR 为 1.25，95% CI 为 0.47 - 3.33，p = 0.654）。TNF-α 水平高低对营养治疗效果没有显示出差异。
研究结论与讨论
这项研究表明，炎症水平高的患者从营养治疗中获得的益处确实比炎症水平低的患者少。IL-6 是预测有营养风险的内科患者短期和长期死亡率以及其他不良结局的强预后标志物，而 CRP 和 TNF-α 则没有这种作用。高 IL-6 和 CRP 水平的患者对个性化营养干预的反应不太明显，不过这一趋势在按 TNF-α 水平分层时不明显。研究还发现了 IL-6 和 CRP 入院水平的一些不同预测因素，感染是 CRP 水平升高的一个已知触发因素，但不是 IL-6 入院浓度的显著预测因素，而且 CRP 水平与患者入院前食物摄入量低有关，IL-6 则没有。
在预后价值方面，IL-6 在该研究人群中是唯一与结局显著相关的标志物，这与之前在不同患者群体中的研究结果一致，可能是因为 IL-6 对特定器官系统有直接的炎症作用，且在炎症途径中的变异性较小，能更准确地评估患者的炎症负担。而本研究中 CRP 与不良结局缺乏关联，以及 TNF-α 与结局无关，可能与研究人群的差异、疾病严重程度较低，以及 TNF-α 半衰期短等因素有关。
通过根据 IL-6 和 CRP 入院水平对患者进行分层，能够识别出营养治疗对死亡率影响不太明显的患者，这支持了最新 ESPEN 指南中关于通过使用特定生物标志物对患者进行表型分析可能进一步改善治疗效果的观点。对于高炎症和高疾病严重程度的患者，可能需要不同的治疗方法来降低死亡率。虽然其中的病理生理机制还不完全清楚，但研究人员推测，炎症细胞因子可能通过多种机制直接影响骨骼肌，如抑制肌肉蛋白合成、通过泛素 - 蛋白酶体系统增加肌肉分解代谢和增强自噬，以及损害肌生成等。此外，炎症还会导致食欲下降、肠道蠕动减少和外周胰岛素抵抗，使得患者在接受全营养治疗时容易出现过度喂养的情况。因此，像 CRP 和 IL-6 这样易于使用且能快速获得的生物标志物，可能有助于指导营养治疗，对于炎症水平高的患者，采取更缓慢、更谨慎的方式来实现营养目标，可能有助于通过营养治疗降低死亡率。
总之，这项研究为临床医生在制定营养治疗方案时提供了重要的参考，未来还需要进一步研究，以完善针对炎症水平升高患者的治疗策略，更好地改善患者的临床结局。
