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对于肺部结节良恶性难辨的问题，研究人员开展了利用新型纳米材料 NaY 富集血浆细胞外囊泡（EVs），寻找肺鳞癌（LUSC）相关蛋白标志物的研究。结果建立了诊断和预后模型，有助于 LUSC 的早期诊断与预后评估。
在肺癌的大家族中，肺鳞癌（Lung Squamous Cell Carcinoma，LUSC）是一种常见且棘手的类型，约占所有肺癌病例的 25 - 30%，尤其偏爱老年男性患者。低剂量计算机断层扫描（Low-dose Computed Tomography，LDCT）虽能帮助发现肺部结节，却难以精准判断其良恶性。目前常用的非侵入性血清生物标志物，如鳞状细胞癌抗原（Squamous Cell Carcinoma Antigen，SCCA）、癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen，CEA）等，诊断表现也差强人意，这让肺鳞癌的早期精准诊断成为医学领域的一大挑战。
为了突破这一困境，中国医学科学院肿瘤医院、中国医学科学院北京协和医学院、天津市临床多组学重点实验室等机构的研究人员，踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Cancer Cell International》上，为肺鳞癌的诊疗带来了新的曙光。
研究人员采用了一系列前沿技术方法。首先，收集了大量患者的血浆样本，包括 LUSC 患者、肺炎肉芽肿患者和肺结核肉芽肿患者，这些样本在手术前采集，确保病理信息完整。接着，他们运用一种新型纳米材料 NaY，从血浆中富集细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）。为了验证 NaY 富集 EVs 的效果，使用了透射电子显微镜（Transmission Electron Microscopy，TEM）、纳米颗粒跟踪分析（Nanoparticle Tracking Analysis，NTA）和蛋白质免疫印迹（Western blotting）等技术。之后，通过质谱（MS）分析 EVs 的蛋白质组，结合多种生物信息学分析方法筛选差异表达蛋白。利用机器学习算法，构建了诊断模型和预后模型，并通过酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked Immunosorbent Assay，ELISA）对部分蛋白标志物进行验证。
研究结果令人欣喜。在 EVs 的鉴定方面，NaY 成功从血浆中富集到 EVs，TEM 图像显示其具有典型的囊泡结构，NTA 分析表明多数 EVs 大小约为 120nm，Western blotting 验证了 EVs 相关标志物的存在。对 LUSC 和良性肺疾病（Benign Lung Disease，BLD）患者血浆来源的 EVs 蛋白质表达谱分析发现，两者存在显著差异。LUSC 患者血浆 EVs 中的蛋白质在糖酵解 / 糖异生、碳代谢等代谢相关通路显著富集，而 BLD 患者则在补体和凝血级联反应、细胞外基质 - 受体相互作用等通路富集。
基于这些发现，研究人员建立了 LUSC 早期诊断模型。通过对 108 对 LUSC 组织样本的蛋白质组数据进行差异分析，筛选出 38 个与 LUSC 相关的 EV 生物标志物。从中挑选出 5 个关键蛋白（TUBB3、RPS7、RPLP1、KRT2 和 VTN），利用 XGBoost 算法构建诊断模型。该模型在训练集、独立测试集和全部样本中的表现都十分出色，敏感性和特异性都很高，AUC 值接近 1。ELISA 实验进一步验证了 TUBB3 和 RPS7 在 LUSC 患者血浆中的表达水平显著高于 BLD 患者。
在预后预测模型的建立上，研究人员通过单变量 Cox 分析筛选出 18 个预后相关蛋白，再经机器学习算法整合，最终确定 6 个关键蛋白（DPYD、GALK1、CDC23、UBE2L3、RHEB 和 PSME1）构建预后模型。该模型能有效区分高风险和低风险患者，高风险组患者的总生存期（Overall Survival，OS）明显低于低风险组，且在训练组和验证组中都表现出良好的预测效能。
对高风险和低风险组的分子生物学特征分析发现，低风险组主要与免疫和代谢通路相关，如脂肪酸代谢、肠道免疫网络产生 IgA、抗原加工和呈递等；高风险组则与细胞生长和增殖相关通路密切相关，如 mTOR 信号通路、ErbB 信号通路等。这表明低风险组更倾向于良性疾病特征，而高风险组具有更强的恶性特征。
这项研究意义重大。从诊断方面来看，其建立的诊断模型能够精准区分肺部良性和恶性结节，减少不必要的侵入性检查，为 LDCT 筛查后的进一步诊断提供有力支持。在预后评估上，预后模型能准确预测患者的生存情况，帮助医生制定更合理的治疗方案。此外，研究还揭示了 LUSC 患者血浆 EVs 中蛋白质的分子特征和相关通路，为深入理解 LUSC 的发病机制和探索新的治疗靶点提供了重要依据。不过，研究也存在一些局限性，如 LUSC 和 BLD 队列在年龄、性别和吸烟状态等关键人口统计学变量上未完全匹配，ELISA 验证测量的是总血浆蛋白浓度，无法区分 EV 结合和可溶性形式的生物标志物，且 NaY 富集可能存在非特异性共分离非 EV 蛋白的情况。但总体而言，该研究为肺鳞癌的诊疗开辟了新方向，有望推动肺鳞癌精准医学的发展。
