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为探究骨转移（BM）免疫细胞浸润特征及免疫治疗靶点，研究人员对比不同肿瘤患者 BM 与非恶性对照骨髓免疫细胞。结果发现 BM 中免疫细胞组成改变，TIGIT 轴及嘌呤能通路分子异常表达，阻断 TIGIT 和 CD39 可增强肿瘤细胞裂解，为 BM 免疫治疗提供方向。
在癌症的世界里，骨转移（Bone Metastasis，BM）是一个极为棘手的问题。它是多种癌症常见的转移部位，像晚期乳腺癌（Breast Cancer，BC）、前列腺癌（Prostate Cancer，PC）患者中，超过 80% 会出现骨转移，肺癌患者中也有 30 - 40% 会面临同样的困境。骨转移不仅严重影响患者的生活质量，导致剧烈疼痛、行动不便、病理性骨折等一系列问题，还显著缩短了患者的总生存期（Overall Survival，OS）和无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS） 。
免疫治疗作为癌症治疗的新兴领域，给众多患者带来了新的希望。免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）在部分癌症治疗中取得了显著成效，然而，仍有相当一部分患者对其产生原发性或获得性耐药，而且骨转移部位对 ICIs 的疗效也存在差异。这背后的免疫机制尚未完全明晰，因此寻找新的免疫治疗靶点和策略迫在眉睫。
在这样的背景下，来自德国汉堡 - 埃彭多夫大学医学中心（University Medical Center Hamburg-Eppendorf）等机构的研究人员展开了深入研究。他们旨在比较不同肿瘤患者骨转移部位免疫细胞浸润的差异，并探索新的免疫治疗靶点，相关研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先是临床队列研究，收集了乳腺癌（n=6）、前列腺癌（n=5）、非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC，n=7）、多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM，n=10）患者的骨转移抽吸物，以及年龄匹配的非恶性对照（Non-Malignant Control，NMC，n=10）的骨髓样本 。其次，采用多参数流式细胞术（Multiparametric Flow Cytometry，MFC）对免疫细胞进行表型和功能分析，通过这种技术可以精确区分不同类型的免疫细胞，并检测相关分子的表达。此外，还运用了 t 分布随机邻域嵌入分析（t-Distributed Stochastic Neighbor Embedding，tSNE）、ATP 滴定测定、外周血单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell，PBMC）介导的细胞毒性测定等技术 。
研究结果如下：
- 免疫细胞浸润差异：不同肿瘤实体的骨转移抽吸物中免疫细胞浸润情况各异。与 NMC 相比，BC 抽吸物中CD3+ T 细胞频率增加；NSCLC 抽吸物中 NK 细胞频率升高；PC 和 MM 抽吸物中巨噬细胞浸润率更高。进一步分析发现，PC、NSCLC 和 MM 抽吸物中CD8+ T 细胞频率显著降低，而所有肿瘤实体中CD4+ T 细胞比例均有所增加 。同时，PC、NSCLC 和 MM 患者抽吸物中调节性CD56+CD16? NK 细胞频率显著增加，而 M2 样（CD163+CD86+）巨噬细胞在所有肿瘤实体中均显著增多，M1 样（CD163?CD86+）巨噬细胞在 PC 和 MM 患者抽吸物中减少 。
- 免疫细胞中相关分子的表达
- CD8+ T 细胞：与 NMC 相比，不同肿瘤实体来源的CD8+ T 细胞中，TIGIT（T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白）、PVRIG（脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域蛋白）、CD39 和 CD73 等分子的表达存在差异。且在所有 BM 抽吸物中，CD8+ T 细胞存在 TIGIT 与 PVRIG 或 CD39 的共表达现象 。
- NK 细胞：不同肿瘤实体的 NK 细胞中，TIGIT、PVRIG、CD226、CD39 和 CD73 的表达也有所不同。细胞毒性CD56?CD16+ NK 细胞更常表达 TIGIT 和 PVRIG，而调节性CD56+CD16? NK 细胞则主要表达 CD226、CD39 和 CD73 。
- 巨噬细胞：除 NSCLC 抽吸物外，其他 BM 抽吸物中TIGIT+CD68+CD14+巨噬细胞比例增加。M2 样巨噬细胞中，TIGIT 与 PVRL4（脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白 4）或 CD112 与 CD155 的共表达更为常见 。
- 阻断 TIGIT 和 CD39 的功能研究：在骨髓瘤模型中进行体外研究发现，阻断 TIGIT 和 CD39 可增强 PBMC 介导的骨髓瘤细胞裂解作用，且联合阻断的效果更显著，尤其是在 CD39 表达较高的肿瘤细胞中 。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了骨转移抽吸物中免疫细胞亚群的普遍变化，CD8+ T 细胞减少，免疫抑制性的CD56+CD16? NK 细胞和CD163+CD86+ M2 样巨噬细胞增多 。TIGIT 轴和嘌呤能通路分子在多种免疫细胞中异常表达，且阻断 TIGIT 和 CD39 可增强抗肿瘤细胞毒性 。这一发现为骨转移的免疫治疗提供了新的潜在靶点和策略，有助于开发更有效的个性化免疫治疗方案，对改善癌症患者的预后具有重要意义 。然而，研究也存在一定的局限性，如样本量较小、无法对CD4+ T 细胞进一步细分等 。未来还需要更多的研究来深入探讨这些问题，为骨转移的免疫治疗开辟新的道路 。
