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血管内皮铁死亡与动脉粥样硬化密切相关，达格列净（DAPA）虽能延缓动脉粥样硬化进展，但机制不明。研究人员构建细胞和动物模型研究发现，DAPA 激活 RAP1B/NRF2/GPX4 信号通路、促进线粒体生物发生，减轻铁死亡，为防治动脉粥样硬化提供新依据。
在人体的血管系统中，冠状动脉就像给心脏输送 “生命之泉” 的重要管道。然而，冠状动脉粥样硬化却像一个潜伏的 “破坏者”，让这些管道堆满斑块，逐渐变得狭窄、僵硬，严重影响心脏的血液供应，进而引发心绞痛、心肌梗死等严重的心血管疾病。血管内皮细胞作为血管内壁的 “守护者”，在维持血管健康方面起着关键作用。但它们很容易受到氧化应激和铁过载的影响，一旦发生铁死亡（一种由铁依赖的脂质过氧化积累导致的细胞死亡方式），就会引发一系列连锁反应，比如血管内皮功能障碍、炎症反应加剧等，这些都为动脉粥样硬化斑块的形成 “推波助澜”。
达格列净（Dapagliflozin，DAPA）作为治疗糖尿病和心力衰竭的常用药物，近年来研究发现它还能延缓动脉粥样硬化的进展，这一现象让科研人员十分兴奋。不过，它发挥这一作用的具体机制却像一团迷雾，亟待解开。为了弄清楚其中的奥秘，南京医科大学的研究人员开展了一项深入研究，该研究成果发表在《Cellular Signalling》杂志上。
研究人员主要采用了细胞模型构建、动物实验、RNA 测序和透射电子显微镜观察等技术方法。在细胞实验中，他们用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）构建了动脉粥样硬化合并铁死亡的细胞模型；在动物实验方面，利用Apoe?/?;Rap1b?/?双敲小鼠构建了动脉粥样硬化动物模型；RNA 测序用于分析基因表达变化；透射电子显微镜则用来观察细胞线粒体的结构变化。
DAPA 减轻 ox-LDL/Erastin 诱导的 HUVECs 铁死亡
研究人员将 HUVECs 暴露于 100 μg/mL 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）48 小时，再用 10 μM Erastin 处理 24 小时，成功建立了动脉粥样硬化细胞模型。通过检测细胞内 Fe2+和丙二醛（MDA）水平、超氧化物歧化酶（SOD）活性以及还原型谷胱甘肽 / 氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值，评估铁死亡情况。同时，利用透射电子显微镜观察线粒体结构变化。结果发现，DAPA 能显著降低细胞内 Fe2+和 MDA 水平，提高 SOD 活性和 GSH/GSSG 比值，还能减轻线粒体收缩和嵴数量减少的情况，表明 DAPA 可减轻 ox-LDL/Erastin 诱导的 HUVECs 铁死亡。
DAPA 通过上调 RAP1B 抑制铁死亡
RNA 测序结果显示，DAPA 能上调RAP1B基因表达。进一步的体外实验表明，RAP1B 可以上调核因子 E2 相关因子 2（NRF2），并促进其向细胞核转运，激活 xCT/GPX4 信号通路，抑制脂质过氧化，从而发挥抗铁死亡作用。
DAPA 通过 RAP1B/NRF2 通路促进线粒体生物发生和氧化磷酸化
研究发现，DAPA 可通过 RAP1B/NRF2 通路诱导线粒体生物发生，增强氧化磷酸化（OXPHOS）。这一过程减少了铁过载和线粒体活性氧（mtROS）的过量产生，最终减轻了铁死亡。在动物实验中，Rap1b基因敲除阻断了 DAPA 对动脉粥样硬化斑块形成和铁死亡激活的抑制作用，证实了 DAPA 通过 RAP1B 发挥作用。当用药物抑制线粒体氧化磷酸化时，铁死亡重新激活，促进了动脉粥样硬化斑块的形成。
研究结论表明，DAPA 可通过激活 RAP1B/NRF2/GPX4 信号通路，促进线粒体生物发生和氧化磷酸化，减轻血管内皮铁死亡，进而延缓动脉粥样硬化斑块的形成。这一研究成果意义重大，为动脉粥样硬化的防治提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。从临床角度看，有望基于这一发现开发更有效的治疗策略，改善心血管疾病患者的预后。同时，也为其他与铁死亡相关疾病的研究提供了新思路，拓展了对 DAPA 治疗作用的认识，为其在更多疾病领域的应用探索奠定了基础 。
