靶向线粒体的TPP+-GNX-865联合治疗性低温通过RISK通路调控MPTP开放改善神经元缺血再灌注损伤

本研究针对缺氧缺血性脑损伤（HIBD）治疗机制不明的临床难题，通过meta转录组分析锁定线粒体通透性转换孔（MPTP）为关键靶点，揭示治疗性低温通过激活RISK通路抑制MPTP开放的神经保护机制。研究人员创新性合成线粒体靶向化合物TPP+-GNX-865，证实其与低温治疗的协同效应，为HIBD提供了新型治疗策略。该成果发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》，为临床转化奠定理论基础。

　　

论文解读

新生儿缺氧缺血性脑损伤（HIBD）是导致儿童神经系统残疾的首要原因，约43%患儿会发展为脑瘫等严重后遗症。尽管治疗性低温被列为标准疗法，但其核心分子机制犹如"黑箱"，制约着疗效提升。更棘手的是，现有药物难以精准干预线粒体功能障碍这一关键病理环节。中山大学附属第一医院的研究团队独辟蹊径，首次揭示低温通过激活RISK（再灌注损伤挽救激酶）通路抑制MPTP开放的分子机制，并创新设计出能穿透血脑屏障的线粒体靶向药物TPP⁺-GNX-865，相关成果发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

研究采用四大关键技术：meta转录组分析整合GSE266886等4个数据集、HT22神经元氧糖剥夺/复氧（OGD/RO）模型、线粒体膜电位JC-1探针检测、以及三苯基膦（TPP^{+</sup）介导的GNX-865靶向修饰技术。}

研究结果

1. Meta-transcriptome analysis of HIBD
   通过分析30例啮齿类动物HIBD样本，发现MPTP相关基因表达谱显著改变，其中CypD（亲环素D）上调最为突出，提示MPTP开放是HIBD的核心事件。

2. Cell culture and OGD/RO Treatments
   OGD/RO模型证实低温处理可使线粒体膜电位衰减率降低58.7%，同时PI3K/Akt磷酸化水平提升2.3倍，首次建立"低温-RISK通路-MPTP关闭"的因果链条。

3. TPP⁺-GNX-865的神经保护作用
   新型化合物使神经元存活率从39.2%提升至76.8%，其效果优于母体GNX-865（52.4%），且与低温存在协同效应（89.3%存活率）。

结论与意义
该研究破解了低温疗法的"分子密码"——通过激活RISK通路（PI3K/Akt/GSK3β轴）抑制CypD介导的MPTP开放。更具突破性的是TPP⁺-GNX-865的设计：利用TPP⁺的线粒体靶向特性，使药物浓度在线粒体内提升8倍，有效阻断钙超载诱发的"线粒体自杀"。这不仅为HIBD提供了"低温+靶向药物"的联合治疗方案，更开创了MPTP调节剂精准递送的新范式，对心肌梗死、中风等缺血再灌注损伤疾病具有广泛借鉴价值。