综述：靶向幽门螺杆菌毒力因子的天然小分子化合物：克服抗生素耐药性的新策略

这篇综述系统探讨了天然小分子化合物靶向幽门螺杆菌（H. pylori）毒力因子（如脲酶、CagA、VacA和生物膜）的潜力，为应对抗生素耐药性（如克拉霉素耐药率30%）提供了新思路。文章强调天然产物的多靶点协同效应（如联合PPI三联疗法）及生态安全性，同时指出临床转化面临的挑战（如姜黄素临床根除率仅12%）。

　　

抗生素耐药性

幽门螺杆菌（H. pylori）的抗生素耐药形势严峻，亚太地区克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐药率分别达30%、35%和61%，远超15%的高耐药阈值。传统PPI三联疗法（PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑）或铋剂四联疗法（PPI+铋剂+四环素+甲硝唑）因耐药性导致治疗失败率攀升，亟需开发新策略。

脲酶

H. pylori依赖脲酶在胃酸环境中存活。该酶是由ureAB和ureIEFGH操纵子编码的550 kDa多聚体，含24个Ni²⁺构成的12个活性中心。天然化合物如黄酮类通过螯合Ni²⁺抑制脲酶活性，而硫辛酸可阻断脲酶成熟所需的UreG蛋白变构。

CagA & CagPAI

CagA是致癌岛（cag PAI）编码的效应蛋白，通过IV型分泌系统（T4SS）注入宿主细胞。磷酸化CagA激活SHP2/ERK通路，诱发炎症和癌变。研究发现，白藜芦醇可抑制CagA磷酸化，而黄连素通过下调cagA表达减少胃上皮细胞损伤。

VacA

空泡毒素（VacA）通过p33/p55亚基形成孔道，诱导线粒体凋亡和自噬抑制。天然化合物槲皮素可阻断VacA与受体（如RPTPβ）结合，而姜黄素通过抑制VacA内化减轻胃黏膜损伤。

生物膜形成

H. pylori通过外膜蛋白（如AlpB）、胞外DNA等形成生物膜，增强抗生素耐受。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）破坏生物膜基质，与克拉霉素联用可使杀菌效果提升4倍。

协同治疗潜力

临床试验显示，甘草酸辅助克拉霉素疗法可将根除率提高20%，同时缓解胃炎症状。天然产物的多靶点特性（如同时抑制脲酶和CagA）为克服耐药提供新思路。

挑战与展望

尽管天然化合物安全性高，但临床转化面临生物利用度低（如姜黄素）、机制不明确等问题。未来需结合AI靶点预测和纳米递送技术优化疗效，推动抗毒力疗法的实际应用。