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新冠病毒（SARS-CoV-2）变异株临床表现多样，为探究奥秘克戎（Omicron）感染致病机制，研究人员运用多组学方法展开研究。结果发现 VCL/ICAM-1 通路与奥秘克戎感染导致的肺炎症损伤相关，该发现为治疗新冠血管并发症提供潜在靶点。
自 2019 年底新冠病毒（SARS-CoV-2）首次被发现以来，它不断变异，给全球公共卫生带来了持续挑战。奥秘克戎（Omicron）变异株一度在全球广泛传播，虽然其导致重症的可能性相对较低，但感染症状从无症状到重症肺炎等表现各异，且临床症状、实验室检测和影像学结果之间存在不一致性，这让人们对它的认识充满迷雾。比如，感染奥秘克戎后，一些患者的炎症指标看似正常，却仍有感染症状，而且其对人体的独特影响、潜在损伤途径以及关键靶点都有待探索。因此，深入研究奥秘克戎的致病机制，对于制定有效的公共卫生策略和治疗方法至关重要。
为了揭开这些谜团，广州医科大学附属第一医院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。研究人员通过多组学方法，对感染奥秘克戎 BA.2.76 或原始毒株的未接种疫苗参与者进行研究，旨在找出与病毒感染相关的关键信号通路和潜在治疗靶点。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是构建样本队列，收集了来自广州医科大学附属第一医院的感染奥秘克戎 BA.2.76 的 40 名参与者（分为无症状和有症状感染组）、感染原始毒株的 20 名参与者以及 20 名健康对照者的样本，并设置了验证队列；二是采用多组学分析，包括血浆蛋白组学分析和代谢组学分析，以全面探究病毒感染后的分子变化；三是进行动物实验，利用雄性大鼠肺损伤模型来验证相关发现。
下面来看具体的研究结果：
- 临床信息分析：研究人员发现，感染奥秘克戎的参与者与感染原始毒株的参与者在多项临床指标上存在差异。例如，感染原始毒株的重症患者中性粒细胞计数显著升高，而感染奥秘克戎的参与者单核细胞水平明显增加，且炎症标志物 C 反应蛋白（CRP）也升高，这表明两者引发的免疫反应不同。同时，两组患者的血浆中都出现了肺外器官功能障碍的标志物升高，提示病毒对多器官产生影响12。
- 蛋白质组特征分析与通路富集：蛋白质组学分析显示，不同感染组与健康对照组相比，有多种差异表达蛋白（DEPs）。通过基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析发现，不同组之间存在一些共同改变的通路，如凝血和血小板激活通路，但也有一些独特的通路变化。例如，在有症状的奥秘克戎感染组中，糖酵解 / 糖异生和粘着斑通路出现更显著的变化，表明其代谢和细胞变化与原始毒株感染有所不同34。
- 奥秘克戎核心通路和靶点的选择：通过蛋白质 - 蛋白质相互作用网络分析（PPI），研究人员确定了不同比较组中的核心通路和关键蛋白。如在有症状的奥秘克戎感染组与健康对照组的比较中，VCL 等蛋白凸显出来，且 VCL 和细胞间粘附分子 - 1（ICAM-1）的表达水平在感染 SARS-CoV-2 的参与者中升高，这通过实时定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）得到了验证，表明它们在粘附和渗出过程中可能发挥作用56。
- 代谢物筛选和通路富集分析：代谢组学分析共鉴定出 1780 种有效代谢物，不同组之间存在明显的代谢差异。例如，在奥秘克戎无症状感染组与健康对照组的比较中，发现嘌呤代谢、药物代谢等多条代谢通路发生改变。此外，对三羧酸（TCA）循环和无氧糖酵解代谢物的分析显示，原始毒株感染导致 TCA 循环和糖酵解代谢物同时增加，而奥秘克戎感染主要表现为 TCA 循环活性升高，这反映了两者对能量代谢的不同影响78。
- 整合蛋白质组学和代谢组学分析：整合分析发现，在奥秘克戎感染组中，视黄酸代谢在无症状和有症状感染中都起着关键作用。同时，不同组的交互蛋白功能富集分析揭示了不同的生物学过程和信号通路变化，如在有症状的奥秘克戎感染组中，涉及凝血调节、血小板激活和免疫反应调节等通路的变化910。
- VCL 通路与临床 / 代谢组学标志物的相关性分析：VCL 与多种临床炎症标志物（如 CRP、降钙素原（PCT）和血清淀粉样蛋白 A（SAA））以及炎症相关代谢物呈正相关，且与评估渗出水平的 CT 评分也显著相关，这表明 VCL 在介导炎症反应和血管通透性方面可能发挥重要作用1112。
- VCL 和 ICAM-1 的 N - 糖基化：研究发现，SARS-CoV-2 感染后，VCL 的 N - 糖基化水平逐渐增加，而 ICAM-1 的 N - 糖基化水平呈线性下降。这种差异糖基化模式可能影响蛋白质的功能，进而影响炎症、粘附和渗出过程，以及病毒与宿主细胞的相互作用13。
- 肺损伤大鼠模型的验证和分析：在肺损伤大鼠模型实验中，感染组的 VCL、ICAM-1 等水平升高，抗 VCL 干预后这些指标降低，炎症反应减轻。组织学检查显示，抗 VCL 干预可减少肺泡水肿，但仍存在一些肺泡结构异常。免疫荧光显示肺损伤时 VCL 表达增加，透射电镜观察到感染组肺泡 - 毛细血管屏障受损，抗 VCL 干预后结构基本恢复正常1415。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了奥秘克戎感染的独特病理特征，虽然其引发的炎症和损伤相对较轻，但临床症状与实验室参数并不完全一致。VCL/ICAM-1 通路在维持血管 - 肺泡完整性方面起着核心作用，它的改变与炎症反应、血管渗漏以及疾病严重程度密切相关。此外，SARS-CoV-2 感染会破坏 TCA - 糖酵解平衡，不同变异株对能量代谢的影响不同。这些发现为理解新冠病毒变异株的致病机制提供了新的视角，也为开发针对新冠病毒感染的治疗方法提供了潜在靶点，特别是针对 VCL 通路的干预措施具有重要的治疗潜力。不过，研究也存在一些局限性，如未研究聚糖结构的详细变化，且未检测心肌损伤的关键标志物肌钙蛋白等。未来的研究需要进一步探索这些方面，以更全面地了解新冠病毒感染的机制，并制定更有效的治疗策略。
