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亨廷顿病（HD）是一种棘手的遗传性神经退行性疾病。研究人员围绕 HD 中体细胞重复不稳定性展开研究，发现错配修复（MMR）酶加剧 HTT 基因中 CAG 三联体重复不稳定。多家公司据此开发相关疗法，有望为 HD 治疗带来新突破。
亨廷顿病（Huntington’s disease，HD），宛如隐匿在基因中的恶魔，无情地侵蚀着患者的生活。这是一种遗传性神经退行性疾病，全球超 10 万人深受其害。患者会逐渐出现如舞蹈般不受控制的运动（进行性舞蹈症，progressive chorea）、肌张力障碍、精神症状和认知能力下降等症状。HD 的病因在于 HTT 基因的突变，正常情况下，HTT 基因的外显子 1 中，胞嘧啶（C）、腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）组成的 CAG 序列会重复 10 - 35 次；而当 CAG 重复次数≥36 次时，患病风险增加；一旦≥40 次，几乎必然发病。突变的 HTT 基因编码的蛋白质会聚集，产生神经毒性，同时还有其他机制参与致病过程 ，比如 mHTT RNA 聚集体、重复相关非 ATG（RAN）蛋白等。但目前针对 HD 的治疗手段十分有限，现有的亨廷顿蛋白降低疗法虽有一定进展，却也面临诸多挑战，这促使研究人员不断探索新的治疗方向。
为了寻找攻克 HD 的新方法，来自世界各地的研究人员积极开展研究，相关成果发表在《Nature Biotechnology》杂志上。
研究人员开展了一系列围绕 HD 中体细胞重复不稳定性与错配修复（Mismatch repair，MMR）关系的研究。研究发现，MMR 酶会加剧 HTT 基因中 CAG 三联体重复的不稳定性，进而导致 RNA 转录水平的初始失调，随后产生潜在毒性的突变 HTT 蛋白聚集体不断积累。这一发现为 HD 的治疗提供了全新的靶点 ——MMR，基于此，多家初创公司致力于开发针对 MMR 的疗法。
研究中用到的主要关键技术方法有：一是单细胞 RNA 测序结合长读长测序技术，如 Steve McCarroll 团队利用该技术测量 HD 脑样本中 CAG 重复长度以及全基因组 RNA 表达情况；二是构建小鼠模型，如 William Yang 团队通过构建 MMR 基因敲除小鼠模型，探究 MMR 与 HD 的关系；三是开发多种治疗药物的技术，包括开发小分子 RNA 剪接修饰剂、反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotide，ASO）、基因治疗载体等。
下面来看具体的研究结果：
- CAG 重复长度与细胞毒性的关系：Steve McCarroll 团队研究发现，HTT 基因中的 CAG 三联体在体细胞中会不断扩增，从起始的 40 - 45 次重复扩增到 100 - 500 次甚至更多。但只有当 CAG 重复次数超过约 150 次时，才会对所在细胞的生物学功能产生影响，引发一系列基因表达变化，最终导致细胞凋亡和死亡。且这种高重复长度仅在纹状体中的投射神经元和大脑皮层中的谷氨酸能神经元这两种细胞类型中发现 。
- MMR 与 HD 的关联：2015 年，全基因组关联研究发现多个编码 DNA 修复酶（如 FAN1、MSH3、PMS2 和 PMS1）的 “修饰” 基因与 HD 发病加速相关，这些酶形成的 “Mut” 复合物会识别类似 CAG 重复发夹双链的大插入 - 缺失环，导致体细胞重复不稳定性增加。William Yang 团队在小鼠模型中的研究进一步证实，敲除 MMR 相关基因（如 Msh3 和 Pms1）可防止体细胞扩增，减少 mHTT 聚集，使小鼠部分功能恢复。
- 基于 MMR 的治疗药物研发进展：多家公司基于 MMR 靶点开发治疗药物。Skyhawk Therapeutics 公司的口服小分子 RNA 剪接修饰剂进入 1 期临床试验，可下调 HTT mRNA 水平；RgentaTherapeutics 公司也在开发针对 PMS1 的小分子药物，并对其潜在毒性进行深入研究；LoQus23 Therapeutics 公司则致力于开发 MutSβ 复合物的小分子变构抑制剂；Harness Therapeutics 公司通过反义寡核苷酸上调 FAN1 表达，目前处于临床前开发阶段。与此同时，亨廷顿蛋白降低疗法也在持续推进，如罗氏 / Ionis 公司重新开展 tominersen 的临床试验，Wave Life Sciences 公司的等位基因选择性 ASO 疗法取得进展，Alnylam Pharmaceuticals 和 Atalanta Therapeutics 公司的 siRNA 疗法也进入研究阶段，UniQure 公司的 AAV 基因疗法获得 FDA 的再生医学先进疗法认定。
研究结论表明，MMR 在 HD 的发病机制中起着关键作用，针对 MMR 的抑制或调节有望成为治疗 HD 的有效策略。这些研究成果为 HD 的治疗开辟了新的方向，让人们看到了攻克这一疾病的希望。但目前仍存在诸多问题，比如长期抑制 MMR 的安全性尚不明确，同时对于如何选择最有效、最安全的降低 mHTT 的方法，以及是否需要同时靶向体细胞扩增以实现最大治疗效益，还存在争议。不过，正如 Sarah Tabrizi 所说，HD 的治疗或许并非一种药物就能解决，MMR 抑制剂与降低亨廷顿蛋白的药物联合使用，甚至用于早期无症状患者的治疗，可能是阻止疾病进展的有效途径。这一系列研究为后续 HD 的治疗研究奠定了坚实基础，激励着科研人员不断探索，以期最终战胜这一可怕的疾病。
