编辑推荐：
儿童肥胖问题日益严峻，其中遗传因素不可忽视。研究人员对儿童和青少年肥胖患者进行研究，检测肥胖相关基因突变，开发遗传肥胖风险评分。结果发现 18% 病例存在致病 / 多基因变异，PCSK1 基因突变最多。该研究有助于早期诊断和个性化治疗18。
在当今社会，儿童肥胖如同一场悄然而至的 “健康危机”，正以惊人的速度在全球蔓延。据 2023 年意大利全国人口普查数据显示，19% 的意大利儿童超重，9.8% 患有肥胖症（其中 2.6% 为重度肥胖），且这一现象在性别上并无显著差异。传统上，儿童肥胖的预防和治疗主要聚焦于行为和环境风险因素，但越来越多的研究表明，遗传因素在个体体重差异中起着关键作用。双胞胎、家庭和收养研究都证实，在面对 “致肥胖” 环境时，遗传因素会影响体重变化。然而，目前对于儿童肥胖的遗传机制仍存在诸多未知，如何准确识别遗传肥胖患者，进而实现早期诊断和个性化治疗，成为亟待解决的难题。
为了攻克这些难题，来自意大利的研究人员开展了一项针对儿童和青少年肥胖的研究。他们以意大利诺瓦拉马焦雷医院儿科内分泌诊所的肥胖患者（BMI≥97th百分位）为研究对象，这些患者年龄均≤18 岁。研究人员旨在识别遗传肥胖的临床和 / 或代谢预测因素，并开发遗传肥胖风险评分。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
在研究方法上，研究人员首先收集了患者的病史、人体测量和生化数据，包括身高、体重、BMI、腰围、血糖、胰岛素、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）指数等指标。同时，患者父母需完成两份问卷，分别用于筛查食欲过盛（Hyperphagia Questionnaire，HQ）和白天嗜睡（Epworth Sleepiness Scale，ESS）情况。所有患者均接受了针对 79 个肥胖相关基因和 1 个染色体区域的下一代测序（Next-generation sequencing，NGS）检测，样本来源于口腔拭子和 / 或外周血。此外，研究人员运用多种统计分析方法，如 Kruskal-Wallis 检验、Fisher 精确检验和多变量二元逻辑回归等，对数据进行深入分析234。
研究结果令人瞩目。在 54 名接受测试的患者中，4 名因 DNA 样本不符合检测标准被排除，最终对 50 名患者进行了分析。遗传分析发现，27 名患者（54%）检测到 34 种遗传变异，其中 6 名患者（12%）的变异被归类为致病性，3 名患者（6%）为多基因变异，15 名患者（30%）为意义不明的变异（Variants of uncertain significance，VUS），且有 8 名患者携带不止一种变异。进一步分析发现，所有致病性突变均位于下丘脑黑色素皮质素通路相关基因或导致综合征性肥胖的基因中，且明确遗传诊断的患者均在 5 岁前出现肥胖。然而，研究人员并未发现无基因突变、VUS 和致病性 / 可能致病性突变这三种遗传模式在人体测量和代谢参数上存在显著差异。
为了开发遗传肥胖风险评分，研究人员进行了逻辑回归分析，选择 HQ 总分、肥胖发病年龄和家族史作为变量。最终得到的多变量逻辑模型和受试者工作特征（Receiver operating characteristics，ROC）曲线显示，虽然该模型的曲线下面积（AUC）为 0.71，但所选协变量均无统计学意义。在这个风险评分系统中，总分范围为 0 - 14，不同分数对应着不同的遗传检测阳性概率5。
在讨论部分，研究人员指出，与其他国家的类似研究相比，本研究的基因检测阳性率较高，这可能与所检测的 79 个基因和 1 个染色体区域有关，也可能存在选择偏倚，因为研究对象为三级儿科内分泌中心的儿童。研究中发现的突变基因，如 LEPR、MC4R、NRP2 和 PCSK1 等，均与下丘脑黑色素皮质素通路相关，该通路对食欲和饱腹感调节至关重要。例如，LEPR 编码瘦素受体，其缺乏会导致严重早发性肥胖、食欲过盛和内分泌异常；PCSK1 是研究人群中突变频率最高的基因，编码的酶在调节能量代谢和葡萄糖代谢中发挥关键作用67。
此外，研究还存在一些局限性，如样本量较小，可能导致一些结果缺乏统计学意义；未对父母进行基因检测，无法进行分离研究以更好地定义 VUS；且目前的遗传肥胖风险评分模型准确性有待提高，需要在更大的人群中进行验证。尽管如此，该研究仍具有重要意义。它强调了在严重早发性儿童肥胖中进行基因检测的重要性，通过基因筛查，研究人员明确了 3 名患者的肥胖遗传诊断，这有助于深入了解肥胖的病因，为优化治疗方案提供依据。随着更多肥胖相关变异的发现，基因信息有望在未来用于识别肥胖风险个体，尤其是单基因 / 综合征性肥胖患者。未来的研究应进一步关注儿童肥胖的遗传决定因素，不断完善诊断和治疗策略98。
总的来说，这项研究为儿童肥胖的遗传研究开辟了新的道路，尽管目前还面临一些挑战，但它为未来的精准诊疗奠定了基础，有望为解决儿童肥胖这一全球性健康问题带来新的希望。
