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本文通过对英国生物银行（UKB）和 “我们所有人”（AOU）队列数据的分析，评估电子健康记录（EHR）研究痴呆相关临床因素时的检测偏倚。发现多种疾病诊断与短期痴呆诊断可能性增加有关，提示检测偏倚可能导致虚假关联，研究意义重大。
研究背景
电子健康记录（EHR）为痴呆研究提供了丰富临床信息，但也带来挑战。检测偏倚（detection bias）在 EHR 研究中普遍存在，当一种暴露与结果确定或诊断的系统差异相关时就会发生。例如，患有其他疾病而频繁接触医疗保健系统的患者，更易被诊断出痴呆，这可能导致医疗条件与痴呆风险之间的关联估计出现偏差。目前，缺乏 EHR - 痴呆研究中检测偏倚程度的证据，量化该偏倚对解释临床研究至关重要，本研究旨在填补这一空白。
研究方法
- 研究对象：选取 UKB 和 AOU 队列中 55 岁及以上、基线时无痴呆且有 EHR 数据的参与者。UKB 队列 2006 - 2010 年招募，随访至 2022 年 12 月；AOU 队列 2017 - 2022 年招募，随访至 2022 年 7 月。
- 暴露与结局确定：从 EHR 中确定 2 型糖尿病（T2D）、抑郁症、高血压、尿路感染（UTI）、肾结石、前臂骨折和胃肠道（GI）出血等暴露诊断，以及包括多种类型的全因痴呆诊断。
- 医疗保健利用评估：计算参与者暴露诊断前后 1 年（有暴露史）或入组前后 1 年（无暴露史）的医疗保健接触次数，评估暴露与医疗保健利用的关系。
- 统计分析：采用 Cox 比例风险回归模型评估暴露与痴呆诊断的关联，对比 EHR 估计关联与已有队列研究或荟萃分析结果，并分析关联随时间的变化。还进行了多项敏感性分析，以验证结果的可靠性。同时，用差异 - 差异负二项回归模型分析暴露与医疗保健利用的关联，以及医疗保健利用与痴呆的关联。
研究结果
- 研究样本特征：UKB 队列 137374 名参与者，平均年龄 62.5（4.1）岁，女性占 53.8%；AOU 队列 91018 名参与者，平均年龄 66.9（7.8）岁，女性占 57.1%。两个队列中不同暴露诊断的比例各异，随访期间 UKB 有 4095 例、AOU 有 952 例新痴呆诊断。
- 临床暴露与痴呆的关联：所有 7 种临床暴露均与痴呆发病率呈正相关，风险比（HR）范围为 1.18（95% CI，1.00 - 1.40）至 3.51（95% CI，3.08 - 4.01）。如 T2D 在 UKB 和 AOU 队列中的 HR 分别为 1.94（95% CI，1.79 - 2.10）和 2.43（95% CI，2.11 - 2.79），均高于已有队列研究的荟萃分析结果。多数暴露在诊断后的第一年，痴呆发病率最高，随后 HR 逐渐降低。例如，GI 出血诊断后第一年，UKB 和 AOU 队列中痴呆发病风险大幅增加（HR 分别为 2.17 和 2.56），1 - 5 年后 HR 降至 1.46 和 2.14。
- 检测偏倚程度评估：对所有暴露进行荟萃分析，发现暴露后第一年与长期平均关联的平均 HR 为 1.60（95% CI，1.15 - 2.22），但 HR 范围为 0.74（95% CI，0.49 - 1.11）至 3.53（95% CI，2.97 - 4.20），且I2统计量为 83.8%，表明检测偏倚存在较大异质性。
- 敏感性分析结果：高医疗保健利用水平的参与者，临床暴露与新痴呆诊断的 HR 略低于总体关联；低医疗保健利用水平的参与者，检测偏倚更大。排除基线时有暴露诊断的参与者，结果无显著变化。改变对比时间或对比对象，荟萃分析估计的检测偏倚 HR 有所变化。
- 二次分析结果：多数暴露诊断后，医疗保健利用增加。如 UKB 和 AOU 队列中，前臂骨折诊断后，医疗保健利用频率分别增加 15.2%（95% CI，11.0% - 19.6%）和 27.7%（95% CI，25.2% - 30.2%）。基线前一年的医疗保健利用与痴呆发病率相关（UKB HR 为 1.03 / 次额外接触，AOU HR 为 1.02 / 次额外接触） 。
讨论
本研究中，所有临床暴露，包括与痴呆生理联系微弱的因素，均与 EHR 记录的新痴呆诊断正相关。观察到的 HR 比已有队列研究结果更显著，且多数 HR 随暴露诊断时间推移而减弱。短期关联可能主要归因于检测偏倚，即患者因接受其他疾病治疗而增加了被诊断出痴呆的机会，导致虚假关联。误诊也可能对结果有贡献，如 UTI、骨折、GI 出血和抑郁症相关的认知症状可能被误诊为痴呆。
检测偏倚虽已被认识，但很少有研究量化其程度。本研究通过多暴露分析和以医疗保健利用为共同机制，对偏倚程度进行了探索。痴呆诊断具有接触依赖性，受多种因素影响。研究结果显示，EHR 随访研究中定期进行直接认知评估可能有价值，要求多次诊断可减少误诊偏倚。未来研究应利用更详细临床数据，进一步量化偏倚，并明确检测偏倚是否仅通过增加医疗保健利用起作用。使用 EHR 数据进行研究时，需谨慎考虑潜在局限性。
研究局限性
本研究存在一些局限性，包括可能的残余混杂因素、未评估不同医疗保健环境差异、EHR 记录可能缺失以及两个队列均为便利样本。无法排除其他研究偏倚，如虚弱导致的残余混杂。未区分不同医疗设施的接触，限制了对偏倚机制的深入探索。此外，EHR 数据可能不完整，还可能存在健康志愿者选择偏倚。不过，这些局限性不太可能解释主要研究结果。
研究结论
本研究对两个大型数据集的队列分析表明，多种与痴呆风险不同的疾病诊断，与短期痴呆诊断可能性增加有关，提示 EHR 研究痴呆临床因素时可能存在检测偏倚。在 EHR - 痴呆研究中，应直接评估和解决检测偏倚问题。本研究的策略可用于检测偏倚，如估计时变暴露等分析方法可能减轻偏倚影响。
