沙利霉素联合奥沙利铂：结直肠癌治疗的新希望

结直肠癌（CRC）治疗面临化疗耐药和神经毒性问题。研究人员开展沙利霉素（SAL）与奥沙利铂（OXA）联合治疗 CRC 的研究，发现二者协同抑制 CRC 细胞增殖、迁移，促进凋亡，为 CRC 治疗提供新方案。

　　在癌症的世界里，结直肠癌（CRC）如同一个顽固的 “敌人”，严重威胁着人类的健康。2020 年，它成为全球第三大常见癌症，也是癌症死亡的第二大主因，预计到 2030 年，情况还会愈发严峻。尽管医学在不断进步，但结直肠癌的治疗现状仍不容乐观。约 20% 的患者在确诊时就已出现转移，近半数非转移性患者后期也会发生转移，且约三分之一的患者在治疗后会复发。

目前，晚期结直肠癌患者主要采用以手术为主、化疗为辅的综合治疗方案。奥沙利铂（OXA）作为一线化疗药物，广泛应用于结直肠癌治疗，它确实提高了结直肠癌患者的无病生存率，但问题也接踵而至。近半数患者会因化疗耐药导致生存率降低，同时，奥沙利铂还会引发急性或持续性神经损伤，这大大限制了以奥沙利铂为基础的治疗方案的整体效果。因此，寻找新的药物治疗方法，提高癌细胞对化疗药物的敏感性，在减少副作用的同时提升治疗效果，成为医学领域亟待解决的难题。

在这样的背景下，来自青岛大学附属泰安市中心医院、山东大学齐鲁医院等多家国内研究机构的研究人员，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦在沙利霉素（SAL）和奥沙利铂（OXA）的联合治疗上，旨在探索一种更有效的结直肠癌治疗方案。最终，他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为结直肠癌的治疗带来了新的希望。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，采用 MTT 检测法评估细胞活力，通过 Annexin V-FITC/PI 染色和流式细胞术分析细胞凋亡和细胞周期分布，利用 Transwell 和划痕实验检测细胞迁移能力；在分子机制研究中，运用蛋白质免疫印迹（Western blot）技术检测相关蛋白表达；在动物实验方面，构建裸鼠皮下移植瘤模型，观察药物对肿瘤生长的影响，并进行免疫组化（IHC）染色分析相关蛋白表达情况。

下面来详细看看研究的结果：

• SAL 增强 OXA 对人 CRC 细胞的生长抑制作用：研究人员用不同剂量的 SAL 和 OXA 处理 CRC 细胞，发现这两种药物对 CRC 细胞的抑制作用呈剂量和时间依赖性。通过 CompuSyn 软件分析，证实 SAL 和 OXA 协同抑制 CRC 细胞活力。选择 2.5μM SAL 和 20μM OXA 进行后续实验，结果显示联合处理对细胞活力的抑制作用更强，且对癌细胞的抑制作用明显大于非癌细胞。集落形成实验也表明，联合处理显著降低了细胞的集落形成能力，这意味着联合用药能够有效抑制 CRC 细胞的增殖123。
• SAL 联合 OXA 诱导 CRC 细胞凋亡和细胞周期阻滞：通过 Annexin V-FITC/PI 染色发现，联合处理组的凋亡细胞数量明显多于对照组、SAL 组和 OXA 组。PI 染色和流式细胞术分析显示，联合处理使 G₀/G₁期细胞数量显著增加，G₂/M 期和 S 期细胞数量减少，表明联合处理诱导了 G₀/G₁期阻滞45。
• 形态学观察：光学显微镜下可见，联合处理组的 Caco-2 和 SW480 细胞形态发生明显变化，细胞数量减少、体积变小、形态变形，细胞间连接消失且与周围细胞分离，随着药物处理时间增加，这些变化更为显著，说明联合处理使细胞状态变差6。
• SAL 联合 OXA 抑制 CRC 细胞的运动能力：伤口愈合实验和 Transwell 实验结果表明，联合处理组的 CRC 细胞迁移能力显著低于其他组，这表明 SAL 和 OXA 联合使用能有效抑制 CRC 细胞的转移7。
• SAL 联合 OXA 通过线粒体相关凋亡途径诱导 CRC 细胞凋亡：研究发现联合处理可增加细胞内活性氧（ROS）水平，用 ROS 抑制剂 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）预处理后，ROS 生成减少，细胞凋亡也受到抑制。同时，联合处理降低了线粒体膜电位（MMP），增加了促凋亡蛋白的表达，减少了抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表达，这些结果表明联合处理通过 ROS 介导的线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡8910。
• SAL 和 OXA 联合激活 CRC 细胞中的 MAPK 通路：研究人员发现联合处理可有效提高 p-ERK、P-JNK 和 p-p38 的水平，而用 NAC 预处理后，这些蛋白的表达水平显著降低，这表明 ROS 激活了 MAPK 通路，进而诱导细胞凋亡1112。
• SAL 和 OXA 对 CRC 细胞的体内抗肿瘤作用：在裸鼠体内实验中，联合处理组显著抑制了肿瘤体积的增长，减轻了肿瘤重量。免疫组化结果显示，联合处理组的 p-ERK 表达增加，Ki-67 表达减少，且各治疗组对小鼠肝脏、肾脏等器官无明显损伤，表明联合用药安全有效1314。

综合以上研究结果，研究人员得出结论：SAL 和 OXA 联合处理可通过 ROS 介导的线粒体凋亡和 MAPK 通路诱导 CRC 细胞凋亡，显著抑制 CRC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，在体内外均展现出强大的抗肿瘤效果。这一研究成果意义重大，为结直肠癌的治疗提供了新的联合治疗方案，为临床应用提供了理论依据。不过，研究人员也指出，这种新的联合治疗方案对细胞迁移和侵袭抑制作用的具体机制还需进一步研究，未来有望在此基础上深入探索，为结直肠癌患者带来更多的治疗选择和更好的预后。