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H7N9 流感病毒严重威胁人类健康，其感染人类机制不明。研究人员开展 GANC 基因在 H7N9 感染中作用的研究，发现 GANC 基因与 H7N9 感染相关，能促进病毒复制，或为 H7N9 传染病治疗提供策略。
流感，这个人们熟悉却又畏惧的 “老朋友”，时不时就会给人类带来麻烦。其中，H7N9 流感病毒自 2013 年出现以来，已引发多次疫情，造成不少人员伤亡 。尽管通过对鸡群广泛接种疫苗后，自 2019 年起未再有人类感染病例报告，但它曾带来的威胁仍让人们心有余悸。而且，H7N9 病毒能感染人类的具体机制，依旧像一团迷雾，困扰着科研人员。
在探索病毒感染机制的征程中，科学家们深知宿主遗传因素在其中起着关键作用。此前虽有研究发现一些基因与流感病毒感染易感性有关，但对于 H7N9 病毒跨物种传播的宿主遗传因素，了解还十分有限。就在这样的背景下，中山大学深圳校区公共卫生学院（深圳）等多家国内研究机构的研究人员挺身而出，决心揭开 H7N9 病毒感染人类背后的秘密，他们将目光聚焦在了葡萄糖苷酶 α 中性 C（Glucosidase alpha, neutral C，GANC）基因上。
经过不懈努力，研究人员取得了一系列重要成果。他们发现 GANC 基因与人类 H7N9 感染存在显著关联，该基因的低频功能变异在 H7N9 感染患者中更为常见。并且，GANC 能够促进 H7N9、H9N2 和 H1N1 - PR8 等流感病毒的复制，抑制 GANC 表达则可限制病毒复制。在机制方面，研究揭示 GANC 通过抑制血凝素（Hemagglutinin，HA）的蛋白酶体依赖性降解来促进病毒复制，当 GANC 基因发生变异时，会损害其促进流感病毒复制的能力。这些发现意义重大，为深入理解 H7N9 病毒感染机制提供了新视角，也为开发针对 H7N9 传染病的治疗策略指明了方向，相关研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在基因研究方面，通过全基因组测序（Whole genome sequencing，WGS）筛选与 H7N9 感染相关的基因变异；利用 RNA 测序（RNA - Seq）分析 GANC 基因表达变化对其他基因的影响。在细胞和动物实验中，构建 GANC 过表达稳定细胞系、GANC 基因敲除细胞系和小鼠模型，用不同流感病毒感染细胞和小鼠，检测病毒滴度等指标。此外，还采用免疫沉淀、蛋白质印迹等技术探究蛋白间相互作用和蛋白表达水平变化。研究样本队列来源包括 217 例 H7N9 感染患者和 116 例健康对照。
下面来详细看看具体的研究结果：
- GANC 基因变异与 H7N9 病毒感染的关联：研究人员对 H7N9 感染患者和健康对照进行 WGS，经基因关联分析发现，GANC 基因变异在 H7N9 感染患者中的频率为 13.36%，显著高于对照组的 2.65%，且确认了 5 个低频杂合功能变异。同时，H7N9 病毒感染会降低 GANC 在体外和体内的 mRNA 和蛋白表达水平。
- GANC 对 H7N9 病毒复制的促进作用：在体外实验中，构建的 GANC 过表达稳定 A549 细胞系感染 H7N9 病毒后，病毒滴度显著提升；用小干扰 RNA（siRNA）降低 GANC 表达或构建杂合 GANC 敲除 A549 细胞系，感染 H7N9 病毒后病毒滴度明显下降，且对细胞活力无显著影响。在体内实验中，杂合 Ganc 敲除小鼠感染 H7N9 病毒后，肺部病毒滴度降低，肺损伤减轻，生存率提高，表明 GANC 在体内也能促进 H7N9 病毒复制。
- GANC 影响 H7N9 病毒复制的机制：通过 RNA - Seq 和相关分析发现，GANC 可能影响 HA 蛋白的降解。实验表明，GANC 过表达增加 HA 蛋白水平，GANC 敲低则降低 HA 蛋白水平，且 HA 蛋白的降解依赖蛋白酶体系统。进一步研究发现，GANC 敲低会促进 HA 与蛋白酶体 26S 亚基非 ATP 酶 1（PSMD1）和 PSMD2 的直接结合，从而促进 HA 降解，抑制病毒复制；而 GANC 通过抑制 HA 与 PSMD1 和 PSMD2 的结合，减少 HA 降解，促进病毒复制 。
- GANC 变异对病毒复制的影响：研究发现的 5 个 GANC 基因变异均会降低其促进 H7N9、H9N2 和 H1N1 - PR8 病毒复制的能力，同时降低 GANC 诱导的 HA 蛋白表达水平。
研究结论和讨论部分指出，GANC 基因与 H7N9 感染密切相关，首次阐明 H7N9 HA 蛋白可通过泛素依赖或非依赖的蛋白酶体系统降解，GANC 敲低以蛋白酶体依赖的方式促进 H7N9 HA 降解，抑制 HA 与 PSMD1 和 PSMD2 的结合，进而促进 H7N9 病毒复制。这一发现揭示了 GANC 在流感病毒复制中的重要作用，为深入理解病毒感染机制提供了新线索。同时，研究还发现 GANC 对不同病毒的调节作用存在差异，凸显了其抗病毒作用的复杂性，值得进一步深入研究。此外，研究中 GANC 基因变异虽在细胞水平影响病毒复制，但在动物和人体内的调控机制更为复杂，未来需建立携带 GANC 变异的动物模型深入探究。总体而言，该研究为流感病毒感染机制研究和防治策略开发提供了重要依据，有望推动相关领域的进一步发展。
