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为探究精神疾病中神经元细胞的病理机制，研究人员以精神分裂症（SZ）等精神病患者为对象，研究 p62 在其中的作用。结果发现患者嗅神经元细胞（ONCs）中 p62 蛋白上调，且其表达模式与健康人不同。该研究为理解精神病发病机制提供新视角。
在生命的长河中，大脑的健康始终是人们关注的焦点。精神疾病，如精神分裂症（SZ），一直是困扰医学界的难题。目前，尽管对这类疾病展开了诸多研究，但仍有许多未解之谜。其中，神经元细胞在疾病发生发展过程中的变化机制，成为了科学家们竞相探索的重要领域。越来越多的研究表明，加速老化似乎是精神分裂症的一个显著病理特征，而细胞的自噬过程在维持细胞健康和应对老化方面起着关键作用。自噬（Autophagy）就像是细胞内的 “清洁小卫士”，负责清除受损的细胞成分，促进细胞更新，对维持组织功能和抵抗与年龄相关的退化至关重要 。然而，在精神疾病患者的神经元细胞中，这个 “小卫士” 是否正常工作，一直缺乏深入研究。
为了揭开这层神秘的面纱，来自约翰斯?霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）等机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们聚焦于 p62（也称为 sequestosome - 1，SQSTM1）这个在自噬过程中扮演关键角色的蛋白质，试图探究其在精神病患者神经元细胞中的变化规律及其与疾病的关联。该研究成果发表在《Schizophrenia》杂志上，为我们理解精神疾病的发病机制带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。他们收集了来自约翰斯?霍普金斯精神分裂症中心临床队列的 33 名健康对照者和 30 名精神病患者的生物样本。对于嗅神经元细胞（ONCs），研究人员按照既定的成熟方案进行收集，这些方案已成功应用于 400 多次活检。在检测方面，运用批量 RNA 测序（RNA - seq）来测量 p62 的 mRNA 水平，通过蛋白质免疫印迹（Western blotting）测定 p62 的蛋白质水平，以此来全面分析 p62 在不同样本中的表达情况 。
下面让我们详细了解一下研究的具体结果：
- p62 蛋白在 ONCs 中的表达差异：通过协方差分析（ANCOVA）控制年龄、性别、种族和吸烟状况等因素后，研究人员发现，与健康对照组相比，精神病患者 ONCs 中的 p62 蛋白显著上调。这一结果表明，在精神病患者的神经元细胞中，p62 蛋白的表达出现了异常 。
- p62 蛋白在不同细胞及 mRNA 水平的表现：在同一组研究参与者中，患者和对照组的淋巴细胞母细胞中 p62 蛋白水平并无显著差异，这说明 p62 的病理变化可能对神经元细胞具有特异性。同时，在 ONCs 中，虽然 p62 蛋白水平升高，但 mRNA 水平却没有上调，这意味着 p62 蛋白的增加并非由基因转录水平的变化引起，而是可能由于其降解速率降低 。
- p62 蛋白水平与年龄的关系：在健康受试者的 ONCs 中，通过偏相关分析控制性别、种族和吸烟状况后发现，p62 蛋白水平与年龄呈显著正相关，即随着年龄增长，p62 蛋白水平升高。然而，在精神病患者中，这种年龄依赖性的增加并不存在，患者的 p62 蛋白在整个成年期都维持在较高且相对稳定的水平。纵向分析还显示，健康对照组 ONCs 中 p62 蛋白水平每年平均增加 16%，而精神病患者仅增加 1% 。这一系列结果表明，从疾病早期开始，患者神经元细胞中的 p62 蛋白就出现上调，并在整个生命周期中保持高位 。
- 影响 p62 蛋白水平的因素探究：研究人员进一步评估了可能影响患者 ONCs 中 p62 蛋白水平的因素，包括 ONC 传代次数、症状严重程度、抗精神病药物（氯丙嗪等效剂量）、病程和吸烟状况等。结果发现，这些因素与 p62 蛋白水平均无显著相关性 。这意味着，p62 蛋白异常的年龄相关表达模式可能是精神病的一个特征性标志 。
综合上述研究结果，我们可以得出以下结论：在健康个体中，p62 指示的生物学 / 自噬年龄与实际年龄之间存在协调的关系；而在精神病患者中，从疾病发作开始，p62 指示的生物学 / 自噬年龄就显著高于实际年龄，这种神经元细胞的加速老化在整个疾病过程中持续存在。该研究首次揭示了精神病患者 ONCs 中 p62 自噬级联的异常，为深入理解精神病的发病机制提供了关键线索，尤其是在神经元老化与疾病关联方面。同时，研究中使用的 ONCs 作为代表神经元状态分子特征的替代组织，为后续研究开辟了新的方向 。尽管该研究仅聚焦于 p62 这一分子，但鉴于 p62 在年龄相关病理和细胞级联反应中的重要性，这一发现依然意义重大。未来研究可以在此基础上，进一步探究 p62 与其他分子的相互作用，以及如何针对这一异常机制开发新的治疗策略，为精神疾病的治疗带来新的希望 。
